Ministerio de Salud
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A.NMA.T.
"20lO-Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"
BUENOS AIRES,
O 1 NOV 2010"
complementarias Nros. 3436/98, 3112/00, 690/05, 1067/08 Y 6550/08, el
Expediente NO 1-47-20664-10-0 del Registro de la Administración Nacional de
Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, y
CONSIDERANDO:
Que la investigación en Farmacología Clínica resulta necesaria para
obtener evidencia científica sólida que permita lT)ejorar, la calidad de la
atención de la salud de la población.
Que para el desarrollo de la investigación clínica en general deben
respetarse los derechos y libertades esenciales que son inherentes a la
naturaleza humana, y consagrados en la Constitúción Nacional y en los
Tratados Internacionales de Derechos Humanos con jerarquía constitucional
incorporados en el arto 75, inc. 22.
Que en tal sentido en toda investigación clínica debe salvaguardarse la
dignidad de las personas intervinientes, asegurando sus derechos
personalísimos, en especial, el respeto de su autonomía, su integridad ñsica,
psíquica y moral.
Que conforme establece la Resolución del Ministerio de Salud N°
1490/07, las Buenas Prácticas Clínicas son estándares éticos
VISTO la Disposición A.N.M.A.T. nO 5330/97, sus modificatorias yy científicosMinisterio de Salud
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6677
internacionalmente aceptados que establecen parámetros para el diseño,
,
,conducción, registro y reporte de los estudios que involuCren la participación
de seres humanos, cuyo cumplimiento asegura que los derechos, bienestar,
seguridad y dignidad de las personas que participan en los mismos se hallan
protegidos y son respetados.
Que a través de la investigación en Farmacología Clínica, un ingrediente
farmacéutico activo (IFA) que constituye una novedad, se somete a la
realización de pruebas científicamente validadas a fin de demostrar la eficacia
y seguridad del producto propuesto, aportando la evidencia surgida de la
realización de los estudios clínicos.
Que esta Administración Nacional aprobó mediante Disposición
A.N.M.A.T. NO
Estudios de Farmacología Clínica, con el objetivo sustantivo de garantizar el
máximo cumplimiento de las reglas establecidas, tanto nacionales, como
internacionales, en materia de normas y valores éticos y jurídicos.
Que la experiencia adquirida en la aplicación sistemática de dicha
normativa, los progresos registrados en la síntesis y elaboración de nuevos
IFA' s para empleo en medicina humana, y el incremento de los estudios
sometidos a su autorización han generado la necesidad de definir con precisión
el ámbito material de competencia de esta Administración, como asimismo la
de extremar la solidez, revisión y actualización permanente de los aspectos
5330/97 el Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en11
procedimentales, de capacitación, étiC02
S
y metodológicos, desde la solicitud dect·
tr•
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"20/0
Ministerio de Salude Institutos- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"autorización y durante su desarrollo, y en particular con relación a las
funciones de todos los actores involucrados en la .investigación clínica de
medicamentos.
Que es función de esta Administración Nacional asegurar que las
investigaciones en Farmacología Clínica llevadas a cabo con medicamentos y
especialidades medicinales, estén en correspondencia con las normas que
actualmente brinda la Farmacología Clínica, en los países con alta vigilancia
sanitaria y en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud
(OMS), tanto en sus aspectos científicos como éticos y jurídicos.
Que habiéndose establecido los principios éticos aplicados a los estudios
clínicos en las Declaraciones Internacionales de Derechos Humanos
la Investigación de Nüremberg (1948), de Helsinki (1964
actualizaciones) y en las Guías Operacionales para Comités de Ética que
evalúan investigación biomédica (OMS 2000 - Organización Mundial de la
Salud), así como en las Guías Éticas Internacionales para la Investigación
Médica en Seres Humanos (CIOMS 2002 - Consejo de Organizaciones
Internacionales de las Ciencias Médicas), resulta adecuado establecer las
pautas que hagan posible su aplicación.
Que en el precedente de Fallos 306:178 la Corte Suprema de Justicia de
la Nación puso de manifiesto la relevancia jurídica de los ordenamientos éticos
como conjunto de reglas que atañen a los profesionales del arte de curar,
señalando que: "no cabe restringir su alcance ni privarlos de toda relevancia
y Ética dey sus3
"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
jurídica, sino que se impone garantizarles un respeto substancial para evitar la
deshumanización del arte de curar, particularment
confrontación de los hechos y de las exigencias de la conducta profesional así
reglada, podría eventualmente surgir un juicio de reproche con entidad para
comprometer la responsabilidad de los interesados",
Que por Resolución del Ministerio de Salud NO
GUIA DE LAS BUENAS PRACTICAS DE INVESTIGACION CLINICA EN SERES
HUMANOS, que tiene como objetivo normalizar las actividades vinculadas con
las investigaciones clínicas en seres humanos con el propósito de asegurar el
respeto de los valores éticos, los derechos, la seguridad y. la integridad de los
sujetos participantes.
Que a través de la Disposición A.N.M.A.T. N° 1310/2009 se incorporó la
mencionada Guía al Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios
de Farmacología Clínica, aprobado por Disposición A.N.M.A.T.
Que por Disposición A.N.M.A.T. N° 3436/98 se estableció un mecanismo
para aprobar las modificaciones a los estudios clínicos ya autorizados por esta
Administración.
Que por Disposición A.N.M.A.T. N° 3112/00 se modificó la Disposición
A.N.M.A.T. NO 3436/98, en relación con la incorporación y/o desvinculación de
establecimientos de salud e investigadores autorizados.
Que por Disposición A.N.M.A.T. N° 690/05 se aprobó la Guía de
Inspecciones a Investigadores Clínicos, a los fines de controlar que los ensayos
los estándares de Buena Práctica
, e cuando de la14.90/07 se aprobó laN0 5330/97.•
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Clínica y los requerimientos regulatorios vigentes, y asegurar que los derechos
y
el bienestar de los sujetos que participan en ellos se encuentren protegidos yque los datos obtenidos sean confiables.
Que por Disposición A.N.M.A.T. N° 1067/08 se modificó la Disposición
A.N.M.A.T. NO 5330/97 respecto de los Reportes de los Eventos Adversos,
abrogándose la Disposición A.N.M.A.T. NO 2124/05.
Que a través de la Disposición A.N.M.A.T. NO 6550/2008 se modificaron
y
Que conforme las consideraciones efectuadas precedentemente esta
Administración considera necesario dictar un nuevo REGIMEN DE BUENA
PRACTICA CLINICA PARA ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA.
Que la Dirección de Evaluación de Medicamentos, el Instituto Nacional
de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la
intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto NO
1490/92 Y el Decreto NO 425/10.
Por ello,
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA
DISPONE:
ARTICULO
actualizaron distintos aspectos de la Disposición A.N.M.A.T. NO 5330/97.10.- Apruébase el REGIMEN DE BUENA PRACTICA CLÍNICA PARA5
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ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA, que obra como Anexo, formando
parte integrante de la presente Disposición.
ARTICULO 2°.- Establécese que una vez presentada la documentación a que
se hace referencia en el régimen aprobado por el artículo 10 de la presente
Disposición, esta Administración deberá expedirse en el término de 90
(noventa) días hábiles a contar de la fecha de iniciación del trámite. Dicho
plazo podrá ser suspendido toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto
el interesado haga entrega del total de la documentación y/o cumplimente
todas las observaciones y/o aclaraciones solicitadas.
ARTÍCULO 30.- Cualquier incumplimiento al régimen que se aprueba por el
artículo 1° de la presente Disposición hará pasible a los infractores de las
sanciones previstas en la Ley nO 16.463 y en el Decreto nO 341/92, sin
perjuicio de la adopción de las medidas preventivas que correspondan.
ARTÍCULO 40.- Deróganse las Disposiciones A.N.M.A.T. Nros. 5330/97,
3436/98,3112/00,690/05, 1067/08
ARTÍCULO 50.- La presente Disposición entrará en vigencia a partir del día
siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.
ARTICULO 6°.- Regístrese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial
para su publicación. Comuníquese al Ministerio de Salud - Secretaría de
Políticas, Regulación e Institutos, a las cámaras y asociaciones profesionales
del sector. Comuníquese a la Dirección de Planificación y Relaciones
Institucionales, al Instituto Nacional de Medicamentos y a la Dirección de
Y 6550/08.6
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Ministerio de Salude Institutos6677
Evaluación de Medicamentos. Cumplido, archívese.
EXPEDIENTE NO: 1-47-20664-10-0
DISPOSICIÓN NO:
6677
7
DR. CAR O CH/ALE
INTE VENTOR
4lII.M.4~.
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6677ANEXO 1: RÉGIMEN DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA PARA ESTUDIOS
DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
INDICE
SECCIÓN A: GENERALIDADES
.................................................................. 021,
Definiciones ............................................................................... , ...... ", ... 022,
Objetivos .................................... , ..................... , ......... " ....................... , ... 023. Ámbito de aplicación y alcances ...................................... , ................ 02
4,
5. Incumplimiento ............................................................ , ......... " .......... , ... 04
Principios generales ....................................................... ,., .............. , .... 03SECCIÓN B: REQUISITOS DE DOCUMENTACIÓN PARA
AUTORIZACIÓN DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
1. Objetivo ................................................... " ............ , ..................... , ............ 05
2. Documentación general ........................................................................ 05
3. Monografía del producto en investigación ....................................... 06
...... 054,
Protocolo ............................................................................ , ..................... 105,
Consentimiento informado .................................................................. 116, Cambios al protocolo, consentimiento informado y MPI ............... 12
7,
8. Informes del estudio y otras comunicaciones .................................. 14
Reacciones adversas medicamentosas serias e inesperadas ....... 13SECCIÓN C: GUÍA DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA PARA
ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
1,
............................................. 15Objetivo .................................................................. , ................................. 152. El investigador ........................................................................................
153. El patrOCinador .......................................................................................
154. El comité de ética en investigación ................................................... 17
5. El consentimiento informado ............................................................... 18
6. Protección del participante del estudio .............................................
207. Acuerdos y financiamiento .................................................................. 21
8. Producto en investigación .................................................................... 21
9. Informes y comunicaciones ................................................................ 23
10. Cambios durante el estudio ............................................................... 24
11. Registro de datos clínicos .................................................................. 24
12. Documentos esenciales del estudio ................................................. 25
13. Monitoreo .............................................................................................. 27
14. Auditoría .................................................................... " .......................... 28
15,
Suspensión o cancelación del ensayo ........................................... 28SECCIÓN D: INSPECCIONES DE ESTUDIOS DE
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
1. Objetivo ...................................................................... , ............................. 29
2. Alcance y autoridad ............................................................................... 29
3. Proceso de inspección ......................................................................... 29
4. Selección del estudio y el investigador .............................................. 29
5. Selección del inspector .......................................................................... 29
6. Preparación de la inspección ............................................................... 30
7. Anuncio de inspeCCión ......................................................................... 30
8. Conducción de la inspección ............................................................... 30
9. Procedimientos de revisión de registros .......................................... 31
10. Acta de inspección ............................................................................... 33
11. Informe técnico de inspección ......................................................... 33
12. Resultado de la inspección ................................................................. 34
........................................................................... 29SECCIÓN E: GLOSARIO
............................................................................... 35SECCIÓN F: FORMULARIOS
....................................................................... 401
~
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"SECCIÓN A: GENERALIDADES
1. DEFINICIONES
6617
1.1. La Buena Práctica Clínica (BPC) es un estándar de calidad ético y científico
internacional para el diseño, conducción, registro e informe de los ensayos que
involucran la participación de seres humanos como sujetos. La adherencia a
éste estándar provee una garantía pública de la protección de los derechos,
seguridad y bienestar de los participantes en tales ensayos, de modo
consistente con los principios que tienen su origen en la Declaración de
Helsinki, y de que los datos de los ensayos clínicos sean confiables.
1.2. Los estudios de farmacología clínica son los ensayos que evalúan la
seguridad y eficacia de una intervención farmacológica destinada a la
prevención, tratamiento o diagnóstico de una enfermedad. La investigación en
salud humana en general ha aportado grandes beneficios en términos de
mitigación de padecimientos y de prolongación de la vida humana. Sin
embargo, los ensayos clínicos en particular implican riesgos para los individuos
que participan en ellos, fundamentando de esta manera la necesidad de contar
con un mecanismo estatal de regulación y fiscalización que garantice el mayor
nivel de protección posible para los participantes.
2.
OBJETIVOS2.1. El Régimen de Buena Práctica Clínica de Estudios de Farmacología Clínica
(BPC-EFC) establece los requisitos que deberán cumplir patrocinadores e
investigadores de tales estudios dentro de las funciones atribuidas a esta
Administración para su autorización y fiscalización.
2.2. El Régimen de BPC-EFC tiene como objetivos proteger los derechos y el
bienestar de los seres humanos que participen en estudios de farmacología
clínica y brindar una garantía de la calidad y la integridad de la información
obtenida de tales estudios.
3.
ÁMBITO DE APLICACIÓN Y ALCANCES3.1. El ámbito de aplicación del presente Régimen serán los estudios de
farmacología clínica con fines registrales y/o reguladores en el país o en el
extranjero, debiendo las personas de existencia física o ideal solicitar
autorización a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica (ANMAT) antes de su realización, dando cumplimiento a los
requisitos establecidos en este Régimen. Se entenderán comprendidos los
siguientes estudios:
(a) estudios de Fases I,
(b) estudios de productos ya registrados en ANMAT que evalúen una nueva
indicación, nueva concentración si es mayor a la ya registrada, nueva
posología o nueva forma farmacéutica con propósito de registro;
Cc) todos los estudios de farmacocinética, biodisponibilidad
Ir Y III;y bioequivalencia.2
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"66773,2, La Dirección de Evaluación de Medicamentos (DEM) de esta
Administración tendrá las siguientes funciones y facultades en relación a la
autorización y fiscalización de los estudios de farmacología clínica en el ámbito
de su competencia:
(a) evaluar el protocolo y la información del estudio y emitir un informe
técnico, con el fin de recomendar al Director Nacional de esta Administración
su autorización, objeción o rechazo;
(b) requerir una modificación al protocolo antes o durante la ejecución del
estudio;
(c) aprobar, objetar o rechazar a los investigadores y/o los centros de
investigación propuestos para llevar a cabo el estudio;
(d) incorporar a la base de datos de esta Administración los estudios clínicos
presentados, consignando su grado de avance en el caso de los estudios
autorizados;
(e) realizar una inspección previa a la autorización del estudio a un centro de
investigación, cuando lo considere pertinente;
(f) intervenir, luego de la autorización del estudio, a través del Servicio de
Comercio Exterior dependiente de la DEM, para autorizar el ingreso o egreso
de materiales del estudio en el país;
(g) autorizar las enmiendas al protocolo y/o al consentimiento informado, las
incorporaciones o cambios de investigador y/o de centros de investigación y la
importación o exportación de materiales de los estudios en el ámbito de
competencia de esta Administración;
(h) evaluar los informes periódicos y finales de los investigadores;
(i) realizar un análisis de los resultados obtenidos toda vez que lo considere
necesario;
(j) controlar el cumplimiento de la presente normativa mediante convocatoria
y/o inspección al investigador, patrocinador u organización de investigación
por contrato (OlC) de un estudio de farmacología en el ámbito de su
competencia;
(k) convocar, examinar y/o interrogar a los participantes incluidos en el
estudio como parte de la evaluación de rutina del estudio, cuando exista
información que indique un peligro para su salud, surjan elementos de duda
sobre el cumplimiento de la normativa vigente y/o cuando la autoridad de
aplicación lo considere pertinente y oportuno;
(1) suspender el estudio en un centro de investigación por incumplimiento a la
presente norma o por razones de seguridad de los participantes,
4. PRINCIPIOS GENERALES
4.1. En todo estudio de farmacología clínica, los intereses y el bienestar de
cada participante del estudio deben prevalecer por sobre los intereses de la
ciencia y de la sociedad,
4,2, Los estudios de farmacología clínica deberán respetar los principios éticos
y científicos aceptados, y la integridad física y mental de los participantes de la
investigación, así como su intimidad y la protección de sus datos personales
~"oumPllmiO",O
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"2010
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
4.3. Los estudios de farmacología clínica deben estar precedidos por estudios
preclínicos, toda vez que sea pertinente según el tipo de ingrediente
farmacéutico activo (IFA) a estudiar, que demuestren que el producto en
investigación posee una ventaja terapéutica potencial y que los riesgos para
los participantes se justifican en relación con los beneficios esperados.
4.4. Los estudios preclínicos deben realizarse según la Buena Práctica de
Laboratorio (BPL) y los productos en investigación deben fabricarse,
manejarse y almacenarse según la Buena Práctica de Fabricación (BPF). En
estudios con productos no definidos o no regidos por la BPL o la BPF, por
ejemplo, productos biológicos, el patrocinador deberá establecer las pautas de
desarrollo y control y los procedimientos para su uso, los cuales deberán ser
aprobados por esta Administración.
4.5. El patrocinador y los investigadores de un estudio de farmacología clínica
comprendido en la presente normativa deberán cumplir con las obligaciones
establecidas en la misma.
4.6. Los estudios de farmacología clínica deben describirse en un protocolo
claro y detallado y deberán haber sido evaluados y aprobados por un Comité
de Ética en Investigación (CEI) y autorizados por esta Administración, antes
de iniciar la incorporación de participantes en un centro de investigación.
4.7. Los estudios de farmacología clínica deben ser conducidos por
investigadores que posean la formación y capacitación apropiadas para la
tarea, según lo establecido en el punto 2.2 (c) y (d) de la Sección B.
4.8. Los investigadores deberán obtener un consentimiento informado libre y
voluntario de los potenciales participantes o de sus representantes, antes de
su incorporación en el estudio.
4.9. Los tratamientos y procedimientos relacionados con el estudio deben ser
gratuitos para todos los participantes.
4.10. El transporte de muestras biológicas obtenidas en los estudios debe
cumplir las normas nacionales e internacionales aplicables.
5. INCUMPLIMIENTO
5.1. Cualquier incumplimiento del presente Régimen hará pasibles a los
investigadores y/o a los patrocinadores involucrados de las sanciones y/o
medidas preventivas previstas en la Ley Nacional NO 16463 Y el Decreto
341/92 o en las normas que los sustituyan, sin perjuicio de las acciones
penales a que hubiere lugar y/o la denuncia a las autoridades competentes en
materia de ejercicio profesional.
4
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Regulación e Institutos
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo".6671SECCIÓN B: REQUISITOS DE DOCUMENTACIÓN PARA SOLICITUD DE
AUTORIZACIÓN DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA
1. OBJETIVO
1.1. Esta sección establece y describe todos los documentos que esta
Administración requiere para la revisión inicial y continua de un estudio de
farmacología clínica.
1.2. El patrocinador del estudio de farmacología clínica es el responsable de
presentar toda la documentación establecida en esta sección.
2. DOCUMENTACION GENERAL
2.1. Solicitud de autorización del estudio: el patrocinador del estudio deberá
presentar a esta Administración los siguientes documentos para solicitar su
autorización, en el orden indicado:
(a) formulario EFCAl completo y firmado por el patrocinador (Sección F);
(b) comprobante de pago de arancel;
(c) composición del Consejo Independiente de Monitoreo de Datos (CIMD), si
corresponde;
(d) constancia de la delegación de funciones al representante del patrocinador
autenticada con apostilla de La Haya y traducción por traductor matriculado,
cuando correspondiere;
(e) declaración jurada original del patrocinador de que el producto en
investigación cumple con los requisitos de BPF establecidos para tal fin. En el
caso de productos no completamente regidos por BPF, se deben identificar los
aspectos de la producción que no cumplen las BPF;
(f) protocolo del estudio;
(g) versión general del consentimiento informado;
(h) monograña del producto en investigación (MPI);
(i) nota de solicitud de importación o exportación de materiales o muestras del
estudio. Para fármacos se debe especificar: nombre, forma farmacéutica,
concentración y cantidad. Para las muestras biológicas: tipo' de muestra y
destino. Para otros materiales: detalle y cantidad;
(j) para la importación de psicofármacos, declaración jurada del director
técnico indicando los números de lote de productos a utilizar y la lista de
investigadores autorizados a recibirlos;
(k) copia de la etiqueta del producto en investigación en idioma español.
2.2. Solicitud de autorización del investigador y centro de investigación: para
la autorización de cada investigador principal y centro de investigación, el
patrocinador deberá presentar:
(a) formulario EFCA2 completo y firmado (Sección F);
.11 (b) copia de la Disposición autorizante del estudio de farmacología clínica; ill (c) currículum vitae resumido, firmado y fechado por el investigador;~~
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"Secretaría de Políticas,
Regulación
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e Institutos6677(d) copias autenticadas de título profesional y matrícula profesional en la
jurisdicción sanitaria sede del estudio, y de las constancias de capacitación y/o
experiencia en investigación clínica;
(e) para estudios de Fase II y I1I, copia autenticada del título de especialista o
del certificado de residencia completa o de postgrado en la especialidad de la
enfermedad en estudio;
(f) nota original de compromiso a cumplir con el protocolo -del estudio
(indicando el título), la Declaración de Helsinki y el Régimen de BPC-EFC de
ANMAT;
(g) copia autenticada de la aprobación del estudio por un Comité de Ética en
Investigación (CEI), especificando todos los documentos revisados, por
ejemplo, protocolo, consentimiento informado y monografía del producto en
investigación. Se aceptará sólo una aprobación por un CEI por cada centro de
investigación;
(h) lista fechada de miembros de cada CEI, incluyendo el nombre, fecha de
nacimiento, sexo, profesión u ocupación, posición en el comité y relación con
la institución;
(i) copia autenticada de la autorización del estudio por la máxima autoridad de
la institución sede. En caso de que la jurisdicción sanitaria requiriese el
registro de investigaciones en salud, copia autenticada de la constancia de
registro del estudio en la jurisdicción;
(j) copia autenticada de la autorización de la autoridad de la institución sede
para la revisión del estudio por un CEI externo, si corresponde;
(k) constancia autenticada de la habilitación sanitaria vigente del centro de
investigación;
(1) consentimiento informado específico para el centro, si corresponde.
2.3. Los documentos generales deben presentarse en el orden antes detallado.
2.4. Todos los documentos que se sometan a esta Administración deben
presentarse en idioma español, a excepción de la MPI dado que ésta sólo se
utiliza como antecedente del estudio. El protocolo, el consentimiento
informado y los formularios EFCA deberán presentarse en papel y en versión
electrónica adjunta.
2.5. En el caso que sea necesario realizar una corrección en cualquiera de los
documentos ya presentados, incluyendo el protocolo, consentimiento
informado y MPI, se deberá adjuntar el documento original, el documento
corregido y una nota explicando el error e identificando el número de
expediente de la presentación original.
2.6. Los siguientes documentos no deberán presentarse para revisión de esta
Administración, pero serán requeridos en caso de inspección al centro:
(a) formularios de datos clínicos (FDC);
(b) planillas o diarios de participantes para seguimiento clínico o de adherencia
al tratamiento, excluyendo cuestionarios de evaluación de objetivos primarios
del estudio;
~
(c) material a ser utilizado en charlas informativas a potenciales participantes;~~
p''" de moolt"eo. 6"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"3. MONOGRAFÍA DEL PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN
3.1. Introducción
6677
3,1.1. La monografía del producto en investigación (MPI) es una compilación
de los datos clínicos y no clínicos del producto con el fin de proporcionar la
información necesaria para el uso clínico correcto y la evaluación apropiada del
producto en investigación, Esta guía provee los requisitos de información y
estructura que deberá tener una MPL
3,1.2, Para los estudios de farmacología clínica de Fases 1, II Y III deberá
presentarse la MPI con la información preclínica y clínica correspondiente.
3.1.3. En estudios con IFA ya registrados en ANMAT, se aceptará el prospecto
como MPI.
3.2. Información general
3.2.1. La información general deberá incluir:
(a) nombre del patrocinador;
(b) número y fecha de edición de la MPI;
(c) nombre/s genérico/s en la Denominación Común Internacional (DCI) o
similar, o código del producto en investigación si aún no posee nombre
genérico;
(d) clasificación ATC
(Anatomical Therapeutic Chemical), si corresponde;(e)
clasificación CAS (Chemical Abstract Service);(f)
(g) fórmula cuali-cuantitativa;
(h) forma/s farmacéutica/s a estudiar, incluyendo excipientes;
(i) propiedades farmacológicas, potencial terapéutico y relación cualitativa y
cuantitativa del producto en investigación con la indicación terapéutica del
estudio;
propiedades físico-químicas;(j)
(k) margen de seguridad y efectos adversos previsibles en las dosis
propuestas.
características farmacocinéticas;3.3.
Información preclínica3.3.1. La información preclínica deberá justificar la naturaleza, escala, y
duración del ensayo. La descripción de cada estudio preclínico debe
presentarse con las siguientes secciones:
3.3.2. Materiales y métodos: debe incluir:
(a) plan experimental detallado y fundamentado, indicando la BPL a la que se
ajusta;
(b) producto empleado indicando origen, composición, número de lote,
número de protocolo de control de calidad y fecha de vencimiento;
(c) animales o modelos sustitutivos usados indicando número, especie, cepa,
, sexo, edad, peso;
. (d) condiciones experimentales indicando dosis, frecuencia, vías de
"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"66773,3,3.
momento de aparición, frecuencia, intensidad, reversibilidad y duración de los
efectos farmacológicos y tóxicos y de la respuesta a la dosis, y el análisis
estadístico de los resultados.
Resumen de los resultados obtenidos, incluyendo la naturaleza,3.3.4.
incluyendo la respuesta a la dosis de los efectos observados, la relevancia para
los seres humanos y todo otro aspecto que se estudiará en seres humanos. Si
corresponde, se deberán comparar los hallazgos de las dosis efectiva y no
tóxica (índice terapéutico) en la misma especie animal y su relación para la
dosis humana propuesta.
Discusión de los hallazgos más importantes y las conclusiones,3.4. Farmacología preclínica
3.4.1.
y describir los mecanismos de acción posibles del producto y/o de sus
metabolitos, incluyendo la evaluación de otras acciones farmacológicas
diferentes a los efectos terapéutiCOS buscados.
Farmacodinamia: se deberá demostrar la actividad terapéutica potencial3.4,2,
indicaciones propuestas, curvas dosis/efecto y tiempo/efecto.
Farmacodinamia especial: efectos farmacodinámicos según las3.4,3.
respiratorio, nervioso central, nervioso vegetativo, neuromuscular, urinario,
endocrino, digestivo, etc.
Farmacodinamia general: estudios sobre sistemas cardiovascular,3.4.4.
relaciones.
Interacciones farmacodinámicas: estudios que determinen este tipo de3.4,5,
Mecanismos de acción: descripción de los mecanismos observados.3.4.5.
absorción, el modelo de distribución, biotransformación, velocidad y vías de
eliminación y localización del IFA en los tejidos. Los estudios incluyen:
farmacocinética a dosis única y dosis repetida, distribución en animales
normales y gestantes, biotransformación, excreción e interacciones cinéticas.
Farmacocinética: determinación de la velocidad y magnitud de3.5. Toxicología preclínica general
3.5,1.
especies, de las cuales una deberá ser no roedora, y haberse probado por lo
menos dos vías de administración, una de ellas relacionada con la propuesta
para el uso humano y la otra debe asegurar la absorción del fármaco. Para un
uso humano previsto en una sola dosis, se debe haber utilizado por al menos
dos semanas en el ensayo preclínico. El informe debe consignar:
(a) tiempo de aparición y duración de efectos tóxicos, relación dosis-efecto y
reversibilidad, y diferencias entre las vías de administración (uso terapéutico
propuesto y prueba de absorción);
(b) síntomas de toxicidad y causas de muerte;
(c) parámetros bioquímicos y hematológicos;
(d) observaciones clínicas y anatomopatológicas;
Toxicidad aguda: estos estudios deben haberse realizado en tresWdo ,;, tó,ka "Um,da. •"2010
Ministerio de Salud
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"Secretaría de Políticas,
Regulación e Institutos
A.N.M.A.T.
66773.5.2. Toxicidad subaguda a dosis repetida: estos estudios deben realizarse en
al menos dos especies, una de las cuales debe ser no roedora, con una
duración de 12 a 24 semanas para un uso humano propuesto de hasta 4
semanas, según la naturaleza del producto, uso terapéutico propuesto y
especie animal utilizada. La vía de administración debe ser la misma que la
que se propone en el uso clínico. Se deben utilizar por lo menos tres dosis, la
mayor de las cuales debe producir efectos tóxicos demostrables y la menor ser
equivalente a la dosis terapéutica propuesta, según la sensibilidad de la
especie utilizada. Deberá consignarse:
(a) tiempo de aparición y duración de efectos tóxicos, relación dosis-efecto y
reversibilidad, y diferencias relacionadas con el sexo y la especie;
(b) morbilidad y mortalidad;
(c) parámetros bioquímicos, hematológicos y nutricionales;
(d) observaciones clínicas y anatomopatológicas;
(e) dosis de no efecto tóxico y dosis tóxica;
(f)
3.5.3. Toxicidad crónica a dosis repetida: estos estudios deben realizarse en
dos especies, una de las cuales debe ser no roedora, con una duración mayor
a 24 semanas, según la naturaleza del producto, uso terapéutico propuesto y
especie animal utilizada. La vía de administración deberá ser la misma que la
propuesta en el uso clínico y se deben usar por lo menos tres dosis, la mayor
de las cuales debe producir efectos tóxicos demostrables y la menor ser
equivalente a la dosis terapéutica propuesta para el uso humano, según la
sensibilidad de la especie usada. La información debe consignar los mismos
requisitos aplicables a la toxicidad subaguda.
órganos blanco.3.6. Toxicidad preclínica especial
3.6.1. Efectos sobre la fertilidad: deben ser determinados antes de iniciar la
Fase III.
3.6.2. Embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad pre y postnatal: estos
estudios deben ser realizados en no menos de dos especies, una de ellas no
roedora, y con al menos tres dosis, la mayor de las cuales deberá ser
subtóxica.
3.6.3. Actividad mutagénica in vivo e in vitro, con y sin activación metabólica.
Los resultados de ensayos in vitro deberán estar disponibles antes de la
primera exposición en humanos. La batería de pruebas estándares deberán
estar disponibles antes de los estudios de Fase
n.3.6.4. Carcinogenicidad in vivo e in vitro.
3.6.5. Otros estudios: cuando sea solicitado, se presentarán resultados de
irritación local y de sensibilización en animales u otros estudios según la
naturaleza del producto.
3.7. Productos de origen biológico
m 3.7.1. Los productos de origen biológico incluyen a vacunas, sangre y~
r"d'" "''900'', t,,,p'" g,o,:" pro"'oo, ,,,ombloo",, y otro,"2010
Ministerio de Salud
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Regulación e Institutos
A.NMA.T
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677productos de origen animal o celular con actividad terapéutica específica.
Estos productos son más difíciles de caracterizar que los de origen sintético y
se requiere de una descripción más detallada de su estructura y su proceso de
fabricación u obtención para demostrar su seguridad, calidad y eficacia.
3.7.2. Como regla general, los estudios de toxicidad de productos de origen
biológico deben realizarse en dos especies animales adecuadas a la naturaleza
del producto, excepto que:
(a) se trate de un estudio a largo plazo o exista una sola especie adecuada, en
cuyos casos una sola especie será aceptable;
(b) no exista ninguna especie adecuada, en cuyo caso se podrá considerar el
uso de animales transgénicos que expresen el receptor humano o el uso de
proteínas homólogas;
(c) si no se cumple ninguno de los anteriores, se recomienda un estudio a
dosis repetida en una sola especie por un periodo de tiempo apropiado al
producto en investigación y evaluando las funciones y la morfología
específicas, por ejemplo, cardiovascular o respiratoria.
3.7.3. Además de los requisitos definidos para productos de síntesis, la
información preclínica de productos biotecnológicos debe incluir:
(a) evaluación toxicológica de contaminantes e impurezas;
(b) reacciones de antigenicidad, por ejemplo, de anticuerpos anti-producto;
(c) reacciones de inmunotoxicidad, si corresponde, por ejemplo, para
inmunomoduladores.
3.8. Información clínica
3.8.1. Se deberá presentar una discusión detallada de los efectos conocidos
del producto en investigación en seres humanos, incluyendo información sobre
farmacocinética, metabolismo, farmacodinamia, respuesta a la dosis,
seguridad, eficacia y otras actividades farmacológicas.
3.8.2. Se deberá incluir la siguiente información de farmacocinética:
(a) farmacocinética: absorción, unión a proteínas, metabolismo, distribución y
eliminación;
(b) biodisponibilidad absoluta
de referencia;
(c) bioequivalencia, cuando corresponda, por ejemplo cuando el producto se
fabrique con una tecnología diferente a la que se haya usado para demostrar
eficacia y seguridad;
(d) subgrupos de población, por ejemplo, sexo, edad y función orgánica
alterada;
(e) interacciones medicamentosas y con alimentos;
(f) Otros datos de farmacocinética.
3.8.3. Se deberá proporcionar un resumen de información sobre seguridad,
farmacodinamia, eficacia y respuesta a la dosis del producto
metabolitos, si corresponde, de estudios en voluntarios sanos y enfermos. Se
d,ten discutir las implicancias de esta información.
y/o relativa, utilizando una forma de dosificacióny/o sus~
10"2010
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Regulación e Institutos
A.N.MA.T.
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"66773,8.4, La información completa sobre reacciones adversas medicamentosas
debe presentarse en tablas, y luego discutirse los patrones de incidencia por
indicación o por subgrupo, sobre la base de experiencias con el producto y con
productos relacionados,
3.8.5. Si el producto se encuentra comercializado en otro/s país/es, resumen
de la información relevante surgida de su uso, Si el producto nó fue aprobado
o fue suspendido o retirado del mercado en otro/s país/es, identificar el/los
países y las razones de tales medidas,
3.9. Excipientes
3.9.1. Para todo excipiente sin antecedentes de uso humano deberán
presentarse los estudios que avalen la seguridad de su empleo.
4. PROTOCOLO
4.1. Generalidades
4.1.1. Esta guía describe la información y la estructura que deberá tener el
protocolo de los estudios de farmacología clínica.
4.2. Información general
(a) título completo del estudio, incluyendo la fase del desarrollo clínico;
(b) número de versión y fecha de la misma;
(c) nombre del patrocinador;
(d) resumen del protocolo;
(e) cronograma de visitas y procedimientos.
4.3. Antecedentes
y justificación(a) descripción del problema a investigar y estado actual del conocimiento;
(b) información del producto en investigación, incluyendo resumen de los
datos de eficacia, farmacocinética, tolerancia y toxicidad obtenidos en los
estudios preclínicos y clínicos;
(c) propósito y relevancia de la investigación propuesta;
(d) fundamento para la fase de desarrollo propuesta para el estudio. En caso
de proponerse una superposición de fases, la justificación metodológica
pertinente.
4.4. Objetivos
(a) descripción de los objetivos primarios y secundarios.
4.5. Diseño del estudio.
(a) diseño del estudio y justificación de su elección;
(b) método de asignación aleatoria, si corresponde;
(c) otros métodos para reducción de sesgos.
4.6. Población en estudio
~
(a) número previsto de participantes, incluyendo el cálculo de la potencia y su [ ~"W"dÓO; 11"2010
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A.N.MA.T.
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6671
(b) criterios de inclusión y exclusión de participantes, incluyendo criterios
diagnósticos;
(c) criterios de retiro de los participantes.
4.7. Análisis estadístico
(a) hipótesis del estudio, especificando las hipótesis nula y alterna;
(b) especificación de métodos descriptivos y de las pruebas estadísticas para
las variables;
(c) criterios para el manejo de datos faltantes, excluidos y espurios;
(d) criterios de inclusión o exclusión de participantes en el análisis;
(e) herramientas informáticas a utilizar;
(f) criterios para el procesamiento de información de seguridad;
(g) cronograma de análisis intermedios, si corresponde.
4.8. Evaluación de eficacia
(a) parámetros de eficacia a medir, incluyendo los instrumentos y métodos de
medición;
(b) criterios de eficacia.
4.9. Productos en investigación
(a) descripción de los productos en investigación, indicando
dosis, vía de administración, frecuencia y duración del tratamiento y el
seguimiento;
(b) en ensayos de productos de origen biológicos, detalle de la metodología de
identificación y de valoración que asegure la uniformidad del preparado o
consistencia de lotes a estudiar;
(c) medicamentos permitidos y no permitidos;
(d) criterios de suspensión del tratamiento;
(e) tratamiento de rescate previsto y seguimiento en casos de falla o de
eventos adversos.
lFA, formulación,4.10. Eventos adversos
(a) procedimientos de registro y comunicación de eventos adversos;
(b) procedimiento de apertura de enmascaramiento en caso de emergencia, si
corresponde.
4.11. Aspectos éticos
(a) especificación de que la investigación será revisada por un
CEl;(b) procedimientos para obtención del consentimiento informado;
(c) protección de la confidencialidad de la información y de la identidad de los
participantes;
(d)' detalles de la cobertura y compensación por daño disponibles para los
participantes;
(e) justificación de pagos o compensaciones por gastos disponibles para los
participantes;
(f) previsión de acceso al finalizar el ensayo a la intervención identificada
como beneficiosa en el ensayo o a una alternativa apropiada o a otro beneficio
~r'dO;
12"2010
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Regulación
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"e Institutos(g) justificación del uso de placebo, en caso de usarse;
6677
(h) justificación de la realización de la investigación en un grupo vulnerable, si
fuera el caso;
(i) posibles conflictos de intereses,
4.12. Aspectos administrativos
y otros(a) procedimientos para conservación y almacenamiento de los productos en
investigación;
(b) registro y comunicación de datos clínicos;
(c) manejo de los documentos del ensayo;
(d) procedimientos de monitoreo y auditoría;
(e) criterios para la cancelación del ensayo;
(f) plan de publicación de los resultados,
S.CONSENTIMIENTOINFORMADO
5,1.
participante potencial o su representante en los casos legalmente previstos,
debe contener los siguientes elementos:
(a) el título de la investigación y el objetivo o propósito de la investigación;
(b) datos del patrOCinador en el país: nombre o denominación y razón social, y
domicilio;
(c) el número aproximado de participantes que se planea incorporar;
(ch) aspectos experimentales del estudio;
(d) tratamientos del estudio, la forma y probabilidad de asignación a cada
tratamiento;
(e) todos los procedimientos a los que se someterá el participante, el
cronograma de visitas a las que se espera que asista y la duración prevista de
su participación;
El documento de información para obtener el consentimiento de un(f)
investigación serán gratuitos para el participante;
(g) los beneficios razonablemente esperados de la participación en la
investigación, Cuando no se prevea un beneficio clínico para el participante,
esto debe expresarse específicamente;
(h) los riesgos o molestias previstos para el participante y, en casos de
embarazo o lactancia, para el embrión, feto o lactante;
(i) descripción de los mecanismos de prevención y protección del embarazo;
(j) procedimientos o tratamientos alternativos al estudio y sus beneficios
potenciales;
(k) los compromisos que asume el participante si aceptara participar;
(1) utilización prevista para todas las muestras que se obtengan, si
corresponde;
(11) la compensación disponible para el participante por gastos que ocasione su
participación,
su monto y mecanismo;
(m) asistencia y cobertura médica a cargo del patrocinador para el
constancia de que todos los productos y procedimientos relacionados a laEn casos de que el pago por la participación estuviere permitido,r
Al.. part.iciPante en caso de daño, lesión o evento adverso relacionados con el ~~d'O y, 'o," y cómo d,b,,' "'ta:" '" '" ",ro;Ministerio de Salud
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"2010
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
(n) constancia de la contratación de un seguro o la constitución de otra forma
de garantía en el país para la cobertura de los riesgos o potenciales daños o
perjuicios que pudieran derivarse de la participación en el estudio;
(ñ) deberá constar la siguiente frase: "Con la firma de este consentimiento
informado Usted no renuncia a los derechos que posee de acuerdo con el
Código Civil y las leyes argentinas en materia de responsabilidad civil por
daños";
(o) especificación de que el patrocinador financia honorarios de los
investigadores y el costo de los procedimientos del estudio mediante un
acuerdo con el investigador y/o la institución;
(p) los posibles conflictos de intereses y afiliaciones institucionales del
investigador;
(q) una constancia de que la participación en la investigación es voluntaria y
que el candidato puede rehusarse a participar o abandonarla en cualquier
momento, sin tener que expresar las razones de su decisión y sin ninguna
pérdida de beneficios a los que tiene derecho;
(r) una constancia de que sus datos de identificación se mantendrán en forma
confidencial, aún en caso de publicación de los resultados de la investigación,
según la Ley
(s) el compromiso de brindar respuesta oportuna a preguntas, aclaraciones o
dudas sobre los procedimientos, riesgos o beneficios relacionados con la
investigación;
(t) el compromiso de la comunicación oportuna al participante o a su
representante legal de toda información nueva que pueda modificar su
decisión de seguir participando en el estudio;
(u) las circunstancias y/o razones previstas por las cuales se podría finalizar
prematuramente la investigación o la participación de la persona en la misma;
(v) una descripción de los derechos de la persona como participante de una
investigación, incluyendo el acceso y derecho a disponer de su información
relacionada con el estudio;
N0 25.326;(w)
patrocinador, el CEl y la autoridad reguladora para acceder a sus registros
médicos, señalando su alcance y haciendo constar que se autoriza dicho
acceso por la firma del formulario de consentimiento;
(x) los datos de contacto del investigador y del CEl que aprobó el estudio;
(y) deberá constar la siguiente frase: "Este estudio de farmacología clínica ha
sido autorizado por ANMAT. Si usted tuviera alguna duda sobre el tratamiento
de la investigación, puede consultar a
(línea gratuita)";
(z) página de firmas, con espacio para firma, aclaración y fecha del
participante, representante legal y/o testigo, si corresponde, y del investigador
que condujo el proceso.
permiso que el participante debe otorgar a los representantes delANMAT responde al 0800-333-12346. CAMBIOS AL PROTOCOLO, CONSENTIMIENTO INFORMADO Y MPI
6.1. Enmiendas al protocolo
vIo al consentimiento informado14
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"2010
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
6,1.1. Las objeciones que esta Administración realizare al protocolo en la
evaluación inicial deberán formalizarse y presentarse en una enmienda antes
de su autorización definitiva,
6,1.2, Las enmiendas al protocolo y al consentimiento informado requieren de
la aprobación del CEI y la autorización de ANMAT antes de su implementación,
a menos que existiera la necesidad de implementarlas de inmediato para
proteger la seguridad de los participantes, Las enmiendas de tipo
administrativo deberán adjuntarse al consiguiente informe periódico,
6,1.3, La enmienda debe identificar el número de versión y fecha de edición,
En el caso de las enmiendas al consentimiento, se recomienda consignar sólo
las modificaciones y su contexto, sin necesidad de repetir la información que
no ha cambiado.
6.1.4. Junto a la enmienda del protocolo y/o del consentimiento informado,
deberá presentarse el formulario EFCA3 (Sección F) completo y firmado por el
representante del patrocinador.
6,1.5, En caso de existir versiones del consentimiento informado específicas
para centro/s, se deberán presentar las distintas versiones con los cambios
resaltados.
6.2. Actualización de la MPI
6.2.1. La MPI debe ser actualizada cuando se obtengan nuevos resultados de
los estudios del producto en investigación.
6,2,2. La nueva versión de la MPI deberá ser presentada a ANMAT en cuanto
esté disponible. Se aceptará una sola MPI actualizada para todos los estudios
del mismo producto.
6.2.3. Junto a la nueva versión de la MPI deberá presentarse:
(a) formulario EFCA4 (Sección F) completo y firmado por el representante del
patrocinador;
(b) resumen de los cambios realizados y relevancia de la nueva información
para los riesgos previstos y los beneficios esperados del estudio,
7. REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS SERIAS E INESPERADAS
7,1. El patrocinador debe informar a ANMAT toda reacción adversa
medicamentosa seria e inesperada (RAM SI) relacionada al producto en
investigación en un plazo de 10 días hábiles administrativos a partir de haber
tomado conocimiento de ella, Las RAMSI causadas por un producto
comparador ya registrado en ANMAT para comercialización en el país o
aquellas relacionadas a placebo deberán comunicarse sólo al Sistema de
Fármacovigilancia ANMAT.
7.2. En los estudios con tratamiento enmascarado, cuando el patrocinador
reciba un informe de EAS deberá verificar el tratamiento que recibe el
participante para establecer si se trata de una RAM SI según se define en 7.1,
~~
15"2010 -Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"
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6677pero sin develar el enmascaramiento al investigador o las personas a cargo del
análisis e interpretación de los datos.
7.3. La comunicación de RAM SI deberá incluir la siguiente información:
(a) denominación de la reacción adversa;
(b) producto en investigación: código, nombre DCI y/o nombre comercial;
(c) tipo de informe: inicial, actualización (número de actualización) o final;
(d) nombre del patrocinador;
(e) centro de investigación y nombre del investigador;
(f) número de Disposición ANMAT de autorización del estudio;
(g) nombre o título del estudio;
(h) código del participante, edad y sexo;
(i) fechas de aparición de la RAMSI, informe del investigador y recepción del
patrocinador;
(j)
(k) breve descripción de la RAMSI;
(1) información del producto en investigación: dosis diaria, vía de
administración, fechas de inicio y de suspensión, duración de la terapia e
indicación;
(m) especificar si la reacción desapareció al suspender el tratamiento;
(n) especificar si la reacción reapareció con la reintroducción del tratamiento;
criterio de seriedad de la RAMSI;(ñ)
(o) antecedentes del participante relevantes para la RAMSI.
7.4. Con una frecuencia semestral a partir de la fecha de autorización de esta
Administración del primer estudio con el producto en investigación, el
patrocinador debe presentar un resumen único por producto en investigación
de todas las RAMSI ocurridas en cualquiera de los centros durante el periodo
correspondiente, indicando la siguiente información:
(a) números de expedientes/disposiciones ANMAT relacionados al producto en
investigación;
(b) lista de RAMSI clasificadas por sistema orgánico y tipo de reacción,
indicando código de participante, denominación de la reacción adversa, fecha
de aparición y país de ocurrencia;
(c) análisis riesgo - beneficio general para el producto en investigación y
específico por tipo de reacción, incluyendo en el análisis todos los casos
observados de la misma reacción.
7.5. Cuando en el transcurso de cualquiera de los ensayos con el producto en
investigación se observe un incremento de los riesgos sobre los beneficios
observados, deberá informarse a esta Administración en el plazo de
hábiles administrativos del hallazgo.
medicamentos concomitantes: posología y fechas de inicio y fin;10 díasS. INFORMES DEL ESTUDIO Y OTRAS COMUNICACIONES
8.1. El patrocinador deberá presentar un formulario EFCA5 (sección F)
completo de informe periódico por cada investigador con información acerca
l---'<~d~OV,"~
d,' ,""dio '" '" ~"tm. '::'dO y r"h,do ''',' ,"""",d" y""2010
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representante del patrocinador, con una frecuencia mínima anual a partir de la
fecha de autorización de esta Administración.
8.2. En ensayos clínicos de psicofármacos, los informes periódicos deben
presentarse con una frecuencia semestral a partir de la fecha de autorización
de esta Administración.
8.3. Los informes del ClMD, si corresponde, deberán adjuntarse a los informes
periódicos del estudio, excepto cuando haya un cambio en las condiciones y/o
riesgos del mismo, en cuyo caso deberán presentarse dentro de los 10 días
hábiles administrativos de obtenido.
8.4. El patrocinador deberá comunicar a la ANMAT los siguientes desvíos del
protocolo en el plazo de 10 días hábiles de haber tomado conocimiento de
ellos:
(a) desvíos mayores que hayan afectado los derechos o la seguridad de los
participantes;
(b) desvíos menores reiterados a pesar de haberse advertido al investigador
de su ocurrencia.
8.5. La solicitud de baja o alta de un investigador o centro de investigación
debe acompañarse del formulario EFCA2 (Sección F) completo y firmado, junto
a los documentos de respaldo. Al solicitar una baja, se deberá explicar el
motivo de la misma.
8.6. La cancelación prematura del estudio en un centro/s determinado/s o en
el país debe ser comunicada de inmediato a la ANMAT, con la justificación
correspondiente.
8.7. Los siguientes cambios durante el estudio deberán ser comunicados a la
ANMAT junto con el informe periódico del estudio:
(a) cambios en la composición de los CEl;
(b) cambios de tipo administrativo, por ejemplo, del responsable del estudio o
de sus datos de contacto o de los datos de contacto del investigador.
8.8. Los siguientes cambios o novedades del estudio no deberán ser
comunicados a ANMAT:
(a) inicio, extensión o finalización del periodo de enrolamiento o de asignación
aleatoria;
(b) extensión de la fecha de vencimiento de los lotes del producto en
investigación;
(c) cambios en el plan de monitoreo del patrocinador;
(d) informes de monitoreo de los CEl, excepto en caso de desvío mayor
(párrafo 8.4);
8.9. Al finalizar el ensayo, el patrocinador deberá presentar un formulario
EFCA5 (sección F) de informe final completo por cada investigador.
8.10. El patrocinador deberá presentar el resultado final del estudio dentro del
~'~
posten" " ,'e,,,, del ml,mo. 17Ministerio de Salud
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"2010
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
SECCIÓN C: GUÍA DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA PARA ESTUDIOS DE
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
1. OBJETIVO
Esta sección establece los procedimientos que deberán seguir investigadores y
patrocinadores de estudios de farmacología clínica previstos en la presente
normativa, con el objetivo de permitir la fiscalización por parte de esta
Administración.
2. EL INVESTIGADOR
2.1. El investigador es la persona responsable de la conducción de un estudio
de farmacología clínica en un centro de investigación. Cuando el investigador
planifica, inicia y conduce una investigación por cuenta propia, se constituye
en patrocinador del estudio y por ende, asume todas las responsabilidades
inherentes a dicho carácter.
2.2. El investigador debe ser idóneo por formación y experiencia para conducir
un estudio de farmacología clínica, según conste en su currículum vitae y
constancias anexas.
2.3. El investigador puede constituir un equipo de colaboradores calificados y
entrenados en todos los requisitos aplicables para llevar a cabo la
investigación y, en tal caso, puede delegar algunas de sus funciones, pero no
sus responsabilidades a los miembros del equipo. La aptitud de los
colaboradores debe estar documentada en sus currículos vitae actualizados.
2.4. El investigador debe mantener una lista actualizada de sus colaboradores,
indicando el nombre, función delegada, fecha de inicio de actividades y
registro de firmas.
2.5. El investigador y sus colaboradores deben conocer y respetar las pautas
establecidas en este Régimen, los requisitos de la autoridad sanitaria
competente y el protocolo del estudio. El investigador y sus colaboradores
deben estar familiarizados con la información disponible de los productos en
investigación.
2.6. El investigador debe verificar y garantizar la habilitación sanitaria de la
institución sede, la adecuación de la infraestructura a los requisitos del estudio
y el correcto funcionamiento de todos los equipos, instrumentos e insumos a
utilizar. Los estudios de Fase I, farmacocinética, biodisponibilidad y
bioequivalencia podrán realizarse sólo en establecimientos asistenciales de 2°
o 3° nivel (con internación), según las normas vigentes establecidas por el
Ministerio de Salud, y verificable en la habilitación sanitaria correspondiente.
2.7. En caso de usar avisos en medios de comunicación para el reclutamiento
de participantes, los mismos deberán ser aprobados por el CEI y presentados
ante esta Administración. En los avisos no deberá indicarse en forma implícita
o explícita que el producto en investigación es eficaz y/o seguro o que es
elrvalente o mejor que otros productos existentes.
~
18Ministerio de Salud
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Regulación
A.N.MA.T.
"2010
e Institutos- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6671
2.8. El investigador
auditoría o inspección del estudio clínico por parte del CEI, del patrocinador y
de las autoridades competentes.
y la institución sede estarán sujetas al monitoreo,3. EL PATROCINADOR
3.1. El patrocinador del estudio es la persona física o jurídica que inicia,
administra, controla y financia el estudio; y asume todas las responsabilidades
establecidas en este Régimen.
3.2. El patrocinador debe contar con profesionales capacitados para el diseño,
planificación, conducción, análisis y comunicación del estudio clínico y con
asesores médicos para resolver cuestiones referidas a los productos en
investigación
3.3. El patrocinador es responsable de seleccionar investigadores calificados
por formación, capacitación y experiencia; y centros de investigación que
cuenten con todos los recursos que se necesiten para el adecuado desarrollo
del estudio de farmacología clínica.
3.4. El patrocinador debe proporcionar al investigador todos los documentos
necesarios para conducir adecuadamente el estudio, tales como, entre otros,
el protocolo y la MPI. Además, el patrocinador es responsable de capacitar al
investigador y su equipo sobre los procedimientos del estudio, productos en
investigación y los requisitos aplicables.
3.5. El investigador es responsable de obtener la autorización de la autoridad
de la institución sede antes de iniciar el estudio, y el patrocinador es
responsable de obtener la autorización de esta Administración antes de
comenzar el estudio.
3.6. En las investigaciones multicéntricas, el patrocinador deberá elaborar un
plan para validar y uniformar todos los procedimientos de medición entre los
diversos centros de investigación.
3.7. El patrocinador puede convocar un consejo independiente de monitoreo
de datos (CIMD) con expertos en la temática del estudio clínico para revisar
con una frecuencia mínima anual los resultados parciales de seguridad y
eficacia
modificarse o cancelarse. Los miembros del CIMD no pueden ser
investigadores del estudio ni empleados del patrocinador.
3.8. El patrocinador debe implementar
y la seguridad de los participantes.y evaluar y recomendar al patrocinador si el estudio debe continuarse,y mantener un proceso de control ygarantía de calidad en todas las etapas del estudio basado en procedimientos
operativos estandarizados (POE), con el objetivo de asegurar que el mismo se
conduce
datos se procesan correctamente
3.9. El patrocinador podrá transferir algunas o todas sus funciones
relacionadas con el estudio a una organización de investigación por contrato
(OIC), siempre y cuando ésta se encuentre legalmente constituida en el país,
y documenta según el protocolo y la presente normativa, y que losy son confiables.~
y sin perjuicio de la responsabilidad legal que compete al patrocinador por elr~
TId'dO de 'o, p'""'"ote, y" 'ote'::'d de ,,, dot"."2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"667 T
3.10. Las tareas y funciones transferidas y asumidas por la OlC deben ser
establecidas en un acuerdo escrito
especificadas en el acuerdo deberán ser ejercidas por el patrocinador. La OIC
debe cumplir con todas las obligaciones establecidas en esta normativa para el
patrocinador.
y firmado por las partes. Las funciones no3.11.
y realización del estudio en el país en una OlC, esta quedará sujeta a la
presente normativa en su calidad de patrocinador del estudio, asumiendo
todas las responsabilidades que correspondan en materia administrativa,
contravencional y civil.
Cuando el patrocinador sea una firma extranjera y delegue la conducción3.12.
en investigación cuando el patrocinador haya contratado un seguro u otra
forma de garantía constituidos en el país, para garantizar la cobertura de los
riesgos o potenciales daños o perjuicios que pudieran derivarse para los
participantes.
Sólo podrá realizarse un estudio de farmacología clínica de un producto3.13.
un investigador o de un representante del patrocinador deberá conducir a una
acción correctiva inmediata por parte del patrocinador.
El incumplimiento del protocolo o de la presente normativa por parte de3.14.
persistente o grave del protocolo por parte de un investigador, deberá
suspender el estudio en el centro y notificarlo en forma inmediata al CEI y a la
ANMAT.
Cuando el patrocinador identifique un incumplimiento reiterado,4. EL COMITÉ DE ÉTICA EN INVESTIGACIÓN
4.1. Requisito de evaluación
4.1.1. Antes de iniciar la investigación, el investigador debe contar con la
aprobación escrita de un CEl. Para tal fin, el investigador debe remitirle toda
la documentación que éste solicite, incluyendo protocolo
documentos del consentimiento informado y enmiendas, otra información a
ser suministrada a los potenciales participantes, método de incorporación de
participantes, última versión de la monografía del producto en investigación y
toda otra información referida a los productos o procedimientos
experimentales.
4.1.2. En caso de que la institución no cuente con CEI propio o que el CEI no
cumpla con los requisitos establecidos por esta normativa, el estudio deberá
ser evaluado por un CEI de otra institución. La autoridad de la institución sede
debe autorizar la delegación de esta tarea.
y enmiendas,4.2. Objetivos
y alcance de la evaluación del CEI4.2.1. El objetivo primario de la revisión de un estudio de farmacología clínica
por un CEl es proteger la dignidad, los derechos, la seguridad y el bienestar
de los participantes.
t
l, 4.2.2. El CEI debe proporcionar una evaluación independiente, competente y ~~rto", de '''' "poo", "'00'. d::tI"'''' y op"""'" de '''' .. 'odl"Ministerio de Salud
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"2010
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"66'1'1
propuestos, fundamentada en el estado corriente del conocimiento científico y
en las normas establecidas en este Régimen.
4.2.3. Todo estudio de farmacología clínica debe ser evaluado por un CEI
antes de su inicio
Según el grado de riesgo del estudio, el CEI puede determinar periodos más
cortos.
4.2.4. El CEI debe evaluar si los investigadores son idóneos por su formación
profesional
del estudio; y si el centro es adecuado para la ejecución de la investigación.
4.2.5. El CEI debe asegurarse que los potenciales participantes darán su
consentimiento libre de coerción e incentivo indebido y luego de recibir toda la
información de manera adecuada. La información sobre pagos
y luego al menos una vez por año hasta su finalización.y capacitación en aspectos éticos y normativos para la conducciónycompensaciones previstos por el estudio debe ser precisa y de fácil
comprensión para ellos.
4.2.6. El CEI debe asegurarse que se cumplen los requisitos éticos aplicables
durante toda la realización del estudio, mediante un mecanismo de monitoreo
a los investigadores.
4.3. Composición
4.3.1. El CEI debe estar conformado en forma tal que permita una evaluación
competente y libre de sesgos e influencias de los aspectos científico, médico,
ético y jurídico del estudio.
4.3.2. La composición del CEI deberá ser multidisciplinaria, multisectorial y
balanceada en edad, sexo y formación científica y no científica. El número de
miembros debe ser adecuado para cumplir su función, preferentemente impar
y
suplentes o alternos para casos de ausencia de los titulares.
4.3.3. Los CEI institucionales deben incluir un miembro externo que no posea
vínculos con la institución
asistida.
4.3.4. Los miembros deberán renovarse con cierta frecuencia para conjugar
las ventajas de la experiencia con las de las nuevas perspectivas. El
mecanismo de selección y reemplazo de los miembros del CEI debe garantizar
la imparcialidad de la elección y el respeto por los criterios de idoneidad y
pluralidad.
4.3.5. El CEI debe elegir un presidente entre sus miembros para que conduzca
las reuniones. El presidente del CEI debe ser un individuo con experiencia,
competente e idóneo para tratar y ponderar todos los aspectos de las
investigaciones.
con un mínimo de cinco miembros titulares y al menos dos miembrosy que represente los intereses de la comunidad4.4. Funcionamiento
4.4.1. El CEI tiene autoridad para aprobar, solicitar modificaciones,
~'rmb",
;otocrump;' o,,",,'" ""::",,,,;,,,;óo '" "'"' ""m,"" El CEI"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677debe informar sus dictámenes por escrito al investigador, incluyendo las
razones de la decisión.
4.4.2. El CEI deberá elaborar y mantener actualizada una lista de sus
miembros, indicando el nombre, edad, sexo, profesión u ocupación, posición
en el CEI y relación con la institución.
4.4.3. El CEI debe dejar constancia de sus reuniones, deliberaciones y
decisiones, incluyendo a los miembros que participaron de ellas y el resultado
de sus votaciones.
4.4.4. El CEI debe solicitar y poner a disposición de sus miembros todos los
documentos de la investigación que requiera para una evaluación
comprehensiva, que incluya: protocolo y sus enmiendas, consentimiento
informado y sus enmiendas, otra información para participantes, currículum
vitae actualizado del investigador, mecanismos de enrolamiento, detalle de
pagos y seguro previstos para los partiCipantes y las fuentes de financiamiento
del estudio.
4.4.5. Un miembro del CEI que sea a la vez investigador en un proyecto no
pOdrá participar en ninguna evaluación, deliberación o decisión acerca de ese
proyecto.
4.4.6. El CEI podrá consultar a expertos sobre temas específicos, sin derecho
a decidir sobre el proyecto. La participación y la opinión de los expertos deben
ser documentadas.
4.4.7. El CEI debe exigir del investigador la comunicación inmediata de toda
información de seguridad relevante o de cambios al protocolo que aumenten el
riesgo para los participantes o que se hayan hecho para eliminar peligros
inmediatos para ellos.
4.4.8. En caso de cambios administrativos o que no afecten la seguridad de los
participantes, el CEI puede realizar una evaluación expedita de ellos. El
presidente o miembro a cargo de la evaluación expedita debe dejarla
documentada e informar al resto de los miembros.
4.4.9. El CEI debe elaborar y actualizar procedimientos operativos
estandarizados (POE) para reglamentar su composición y funcionamiento,
incluyendo lo siguiente: método de selección de miembros, duración de la
membresía y criterios de renovación, plan de sesiones, medios de
convocatoria, quórum para sesionar, especificaciones del tipo, formato y
oportunidad de los documentos para la evaluación del proyecto,
procedimientos de evaluación, de notificación y de apelación de los
dictámenes, de seguimiento de los estudios y de declaración de conflictos de
interés de sus miembros.
4.2.10. El CEI deberá conservar todos los documentos relevantes de las
investigaciones, tales como documentos sometidos a revisión, actas de
reuniones, dictámenes y comunicaciones en general, por un períOdo de diez
años luego de finalizado el estudio y ponerlos disponibles a las autoridades
sltitarias en caso de que estas se los soliciten.
~~ !~
22"2010
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Secretaría de Políticas.
Regulación
A.N.MA.T.
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"e Institutos5. EL CONSENTIMIENTO INFORMADO
5.1. Generalidades
6677
5.1.1. El consentimiento informado es el proceso que permite asegurar que un
participante potencial toma de manera voluntaria, libre de incentivos indebidos
y de coerción, la decisión de participar en una investigación en salud humana,
siempre que ésta sea consistente con sus valores, intereses y preferencias.
5.1.2. El proceso de consentimiento informado deberá ser conducido por el
investigador o un subinvestigador capacitado y autorizado para ello en la
planilla de delegación de funciones.
5.1.3. En el caso de que un potencial participante no pudiera otorgar por sí el
consentimiento informado, el mismo deberá obtenerse de quienes resulten ser
sus representantes de acuerdo con la legislación argentina en la materia. Se
debe solicitar igualmente el asentimiento del participante luego de
informársele acerca del estudio, en la medida que su entendimiento lo
permita, y su decisión de participar o no debe ser respetada.
5.104. En los casos de vulnerabilidad educativa, cultural, social o económica
del participante potencial de un estudio, en el proceso de consentimiento
informado debe participar un testigo independiente del investigador y de su
equipo, quien deberá firmar y fechar el formulario de consentimiento como
constancia de su participación. En los centros que atiendan mayoría de
pacientes vulnerables, el CEI podrá establecer que este requisito aplique a
todos los casos.
5.1.5. En situaciones agudas que requieran una intervención médica
inmediata, podrá usarse un resumen de la información escrita para el
participante, aprobada por el CEI y por ANMAT. La información oral debe
suministrarse en presencia de un testigo independiente, quien deberá firmar,
junto al investigador, el resumen escrito de la información y la página de
firmas del consentimiento. El participante o su representante deben firmar
también la página de firmas y recibir luego un original de la misma y una copia
del resumen de la información.
5.2. Pautas para la obtención del consentimiento
5.2.1. El documento de consentimiento informado incluye al menos dos
secciones: las hojas de información para el participante y la página de firmas.
Todo documento que se prevea usar en el proceso debe ser aprobado por el
CEI y por ANMAT. La sección de información deberá contener todos los
elementos detallados en la sección B.S.1.
5.2.2. El consentimiento informado debe obtenerse antes de proceder con la
evaluación de los criterios de elegibilidad o cualquier otro procedimiento
específico del estudio.
5.2.3. La información oral y escrita que se brinde al participante potencial o a
su representante en los casos legalmente previstos debe ser presentada en
forma clara, precisa, completa, veraz, en lenguaje práctico y adecuado a su
lfomprensión, sin incluir ninguna expresión que pueda inducir a creer al
~
23"2010
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Regulación e Institutos
A.N.MA.T.
- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677participante que carece o renuncia a alguno de sus derechos legales o que el
investigador, institución o patrocinador se liberan de sus responsabilidades
mediante la firma del consentimiento, El documento escrito deberá guiar la
explicación verbal.
5,2.4. El investigador o el subinvestigador autorizado deberán brindar
oportunidad y tiempo suficiente para que el participante potencial o a su
representante puedan considerar todas las opciones, realizar las preguntas
que deseen y quedar satisfechos con las respuestas, y luego verificar
mediante preguntas que ellos hayan comprendido toda la información recibida,
5.2.5, Luego de cumplido el proceso de información, el participante o su
representante en los casos legalmente previstos, el investigador o
subinvestigador autorizado y el testigo, cuando corresponda, deberán firmar y
fechar dos originales de la página de firmas del consentimiento, como
declaración de haber recibido y comprendido la información y haber tomado la
decisión libre y voluntaria de participar en el mismo. El participante o su
representante deberán recibir uno de los originales de la página de firmas y
una copia de la sección de información escrita,
5,2,6. El proceso de obtención del consentimiento se deberá documentar en la
historia clínica del participante, incluyendo fecha y hora de inicio, que se le
brindó tiempo para reflexionar y hacer preguntas, se verificó la comprensión
de la información, se firmaron dos originales de la página de firmas y uno de
ellos se entregó al participante o a su representante.
5.2.7. En los casos en que el consentimiento lo otorgue un representante
legalmente aceptable del participante, o que se haya requerido un testigo para
el proceso, se deberá documentar en la historia clínica el motivo de tal
situación y el cumplimiento de los requisitos aplicables a la misma. En la
historia clínica debe constar, además, tanto la presencia como la ausencia de
una condición de vulnerabilidad del participante potencial.
5.2,8. Toda nueva información o cambios en el protocolo que pudieran afectar
la seguridad del participante o su decisión de continuar en el estudio deben
comunicarse en forma verbal y escrita al participante o su representante legal
a fin de obtener su consentimiento. El nuevo documento de consentimiento
debe ser previamente aprobado por el CEI y por la ANMAT, a menos que fuera
necesario implementar los cambios de inmediato por razones de seguridad.
6. PROTECCION DEL PARTICIPANTE DEL ESTUDIO
6.1. El investigador y el patrocinador deben asegurar que cada participante
tendrá acceso a su propia información y a los resultados del estudio cuando se
encuentren disponibles y que su derecho a la confidencialidad estará protegido
en todo momento.
6.2. El investigador es el responsable del proceso de obtención del
consentimiento informado de todos los participantes, aún cuando haya
autorizado para esta función a un subinvestigador.
24
"2010 -Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"
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A.NMA.T.
66776.3. La exposición a un producto en investigación durante el embarazo implica
riesgos para el embrión o feto. Por esta razón, se deben tomar las siguientes
precauciones:
(a) las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de ese riesgo antes de dar
su consentimiento para participar en el estudio y de la necesidad de comunicar
inmediatamente al investigador si sospecharan estar embarazadas en
cualquier momento del estudio;
(b) el investigador deberá realizar una prueba de embarazo antes del ingreso
al estudio y luego regularmente durante el transcurso del mismo a todas las
mujeres en edad fértil;
(e) una prueba de embarazo positiva implicará la no inclusión de la potencial
participante o la suspensión preventiva del producto en investigación, si
correspondiese. En caso de embarazo, el investigador deberá orientar a la
participante para recibir atención apropiada;
(d) el patrocinador y el investigador deberán asegurar el acceso a los métodos
anticonceptivos necesarios para los participantes del estudio.
6.4. Un investigador médico u odontólogo, según corresponda, debe estar a
cargo de todas las decisiones de cuidado de la salud de los participantes en el
transcurso del estudio.
6.5. En caso de que el estudio ponga en peligro la integridad o la salud del
participante, por ejemplo, por reacción adversa o por falla terapéutica, el
investigador deberá tomar todos los recaudos para que cese la exposición al
riesgo.
6.6. El uso de control placebo debe justificarse adecuadamente en sus
aspectos metodológico y ético. El uso de placebo en enfermedades terminales
sólo se aceptará en caso de ineficacia a todos los tratamientos existentes.
6.7. El investigador y el patrocinador deben asegurar que el participante
recibirá la atención médica apropiada en caso de daño relacionado con la
investigación. En caso de diagnosticarse una enfermedad intercurrente
mediante un procedimiento de la investigación, el investigador deberá orientar
al participante para obtener la atención que necesite.
6.8. Los participantes que requirieran continuar su tratamiento al finalizar el
estudio deberán tener acceso a la intervención que haya resultado beneficiosa
o a una intervención alternativa o a otro beneficio apropiado, aprobado por el
CE! y por el plazo que este haya determinado o hasta que su acceso se
encuentre garantizado por otro medio.
7.
ACUERDOS Y FINANCIAMIENTO7.1. El patrocinador es responsable de cubrir todos los costos de la
investigación, incluyendo tratamientos y procedimientos del estudio. En los
estudios clínicos con beneficio terapéutico, el patrocinador podrá efectuar
pagos a los participantes por los inconvenientes sufridos y el tiempo
empleados. Sin embargo, tales pagos no deberán ser desproporcionados de
~ m~",,,
d' p,~",d'", p"'"'' d, ":~' '''90' ''''''''''0', "'""lto,,,do"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"Secretaría de Políticas,
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6677un incentivo indebido. Los pagos deberán ser prorrateados de acuerdo a las
características del estudio.
7.2. El patrocinador deberá asegurar la cobertura de la atención médica y la
contratación de un seguro o la constitución de otro tipo de garantía en el país,
en caso de daño ocasionado a los participantes por el estudio.
7.3. El financiamiento de la investigación debe estar documentada en un
acuerdo escrito y firmado entre el patrocinador, el investigador
institución sede, que refleje con detalles el compromiso de las partes a cumplir
con las obligaciones establecidas en éste Régimen.
7.4. El CEl debe revisar cualquier acuerdo financiero
participantes conforme al punto 7.1. El patrocinador debe verificar que el CEl
aprobó estos aspectos antes de iniciar la investigación.
7.5. El investigador debe declarar sus potenciales conflictos de intereses
financieros al CEl, antes de iniciar la investigación
que ellos ocurran.
7.6. La aprobación o autorización del estudio no exoneran al patrocinante, al
investigador o a la institución de ninguna responsabilidad legal que estos
posean en caso de daños que sufra el participante como consecuencia de su
participación en el estudio.
y/o lay pago previsto para losy en cualquier momento8. PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN
8.1. Fabricación, envasado
V etiquetado8.1.1. El patrocinador debe asegurar que todos los productos en investigación
sean fabricados según BPF, si correspondiese, y envasados de manera segura
para prevenir su contaminación o deterioro durante el transporte y
almacenaje.
8.1.2. La etiqueta debe estar escrita en idioma español y contener, como
mínimo, la siguiente información preimpresa o, cuando corresponda, el
espacio determinado para completarla:
(a) identificación del estudio, patrocinador e investigador;
(b) nombre del producto o, si estuviera enmascarado, el código
correspondiente;
(c) dosificación, vía de administración (puede excluirse en formas sólidas) y
concentración o potencia por unidad, si se tratase de un estudio abierto;
(d) número de lote o código para identificar el proceso de producción
yempaquetado;
(e) código del participante y número de visita o fecha de administración del
producto.
8.1.3. Si el tamaño del envase primario lo permitiese, la siguiente información
A-
debe incluirse también en la etiqueta o, en su defecto, en el envase '~OOd'"O o '" 00 folleto 'djoot" 26"20JO
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"e Institutos6617
(a) nombre, dirección y teléfono de la persona que deberá responder por
información sobre el producto, el estudio y la decodificación de emergencia
(patrocinador, OIC o investigador);
(b) condiciones básicas de almacenamiento;
(c) fecha de vencimiento (mes/año);
(d) instrucciones especiales para la administración del producto;
(e) leyenda de "uso exclusivo para investigación clínica";
(f) leyenda de "mantener fuera del alcance de niños", si se entrega al
participante,
8.1A.
investigación, se deberá colocar una etiqueta adicional en su envase, en la
cual deberá constar el número de lote, la fecha de vencimiento anterior y la
nueva fecha de vencimiento. El re-etiquetado puede realizarse en el sitio de
producción autorizado o en el centro de investigación, en cuyo caso, el
monitor del estudio realizará el re-etiquetado y otro representante del
patrocinador revisará el resultado. El proceso debe quedar documentado en
los registros de lote del patrocinador y en los archivos de contabilidad del
producto del centro.
8.1.5. Si durante el estudio clínico se modificara la formulación del producto
en investigación o de los comparadores, antes de utilizar la nueva formulación
se debe contar con los estudios de farmacocinética o disolución, según
corresponda a la forma farmacéutica, que garanticen la equivalencia
terapéutica. Se exceptúan de este requisito las formulaciones tópicas y
gaseosas, siempre que se trate de la misma concentración del IFA. Todas las
modificaciones al producto requieren de una enmienda al protocolo y de la
aprobación del CEI y de ANMAT.
En caso de haberse actualizado la fecha de vencimiento del producto en8.2. Información
8.2.1. Todo estudio clínico debe estar fundamentado en información de
seguridad y eficacia obtenida de estudios clínicos y no clínicos y que sustente
el uso propuesto del producto en la indicación, forma farmacéutica, vía de
administración, dosis y población a tratar.
8.2.2. El patrocinador debe proveer una monografía del producto en
investigación actualizada con los datos completos de seguridad, eficacia, modo
de administración y población tratada de los estudios preclínicos y/o clínicos
previos del producto en investigación. Para IFA que ya fueron registrados en
ANMAT, es suficiente la información contenida en el prospecto.
8.2.3. El patrocinador deberá establecer las condiciones requeridas de
temperatura, humedad, protección de la luz, etc., para la conservación
adecuada de los productos en investigación y todo otro insumo que se
requiera para su administración. El protocolo deberá indicar, además, los
procedimientos a seguir para el manejo, almacenamiento y devolución de los
productos no usados al patrocinador y/o su disposición final en el centro,
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"2010 -Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"
6671
8,2.4.
por ejemplo, los productos de origen biológico, el patrocinador deberá
establecer las pautas de desarrollo y control y los procedimientos para su uso,
sujetos a aprobación por ésta Administración.
En estudios con productos no definidos o no regidos por la BPL o la BPF,8.3. Provisión
y manejo8.3.1.
desde que sale de producción o de Aduana hasta que se entrega en el centro
de investigación y desde que retira el producto no usado o vencido hasta su
destrucción. El investigador es responsable del manejo local del producto, bajo
la supervisión solidariamente responsable del patrocinador.
El patrocinador es responsable del manejo del producto en investigación8.3.2.
investigación de manera gratuita para los participantes durante todo el estudio
y de asegurar la entrega oportuna de los mismos y la recuperación de los
productos deficientes, vencidos o excedentes.
El patrocinador es responsable de pr.oveer los productos en8.3.3.
patrocinador debe asegurarse que se cuenta con la aprobación del CEI y las
autorizaciones de ANMAT y de la autoridad sanitaria de la jurisdicción.
Antes de entregar los productos en investigación al investigador, el8.3.4.
sean utilizados según lo indica el protocolo. El investigador o su delegado
deben instruir a cada participante sobre el uso correcto del/los productos en
investigación, asegurarse que lo haya comprendido y luego verificar en cada
visita clínica que haya cumplido las instrucciones.
El investigador es responsable de que los productos en investigación8.3.5.
debe establecer un procedimiento de decodificación para situaciones de
emergencia y el investigador debe hacer lo posible por preservar el
enmascaramiento, excepto que sea necesario identificar el producto por
razones de seguridad del participante. En tal caso, debe documentar y
justificar el hecho e informarlo inmediatamente al patrocinador y al CEl.
Si el estudio utiliza un método de enmascaramiento, el patrocinador8.3.6.
investigación en el que se consigne: recepción desde el patrocinador, entrega
a los participantes, recepción del sobrante y devolución de los productos no
usados al patrocinador. Esta función puede ser delegada a un farmacéutico u
otro miembro del equipo capacitado y autorizado para la tarea.
El investigador debe llevar un inventario de los productos en8.3.7.
el código del participante, nombre o código del producto, número de
lote/serie, fecha de vencimiento, fecha de entrega y de recepción y cantidades
respectivas. El inventario debe permitir verificar que los productos fueron
suministrados sólo a los participantes y que estos los usaron según el
protocolo. La contabilidad final debe mostrar coincidencia entre lo recibido, lo
utilizado y lo devuelto al patrocinador. En caso contrario, las diferencias deben
ser explicadas por escrito.
El inventario de los productos en investigación en el centro debe indicar28
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
8,3.8, Los productos en investigación deben almacenarse en un lugar seguro,
bajo llave, con acceso exclusivo al personal autorizado y en las condiciones
ambientales especificadas por el patrocinador y las normativas aplicables.
8,3,9, El patrocinador debe mantener un registro de análisis y descripción de
cada lote de los productos en investigación y reservar una cantidad' suficiente
de muestras de los mismos para una eventual reconfirmación de las
especificaciones hasta que se complete el análisis de los datos del estudio o
hasta que lo disponga la autoridad reguladora,
8,3,10, La destrucción de los productos en investigación debe respetar la
legislación vigente para residuos peligrosos, El patrocinador es el responsable
primario de la destrucción de los productos en investigación no usados y debe
conservar el certificado de destrucción,
9. INFORMES Y COMUNICACIONES
9,1. El investigador debe comunicar de inmediato al patrocinador todos los
eventos adversos serios (EAS), incluyendo anormalidades de laboratorio
relevantes, según los procedimientos y plazos que aquel establezca, En cuanto
esté disponible, deberá proveer toda la información adicional que permita
determinar la relación del EAS con el producto en investigación.
9,2, El investigador debe comunicar al CEI, en los plazos que éste establezca,
todos los EAS y otros eventos que afecten significativamente el estudio y/o el
riesgo para los participantes,
9,3, El investigador debe informar al CEI acerca del avance del estudio con
una frecuencia mínima anual. El informe periódico debe contener, como
mínimo, el número de participantes incorporados, en seguimiento y retirados,
lista codificada de participantes, eventos adversos serios y su relación
supuesta con el producto en investigación y las desviaciones al protocolo
relevantes para la seguridad de los participantes observadas durante el
periodo.
9.4, El patrocinador debe comunicar las RAM SI relacionadas a un producto en
investigación a todos los investigadores de todos los estudios en curso del
producto en un plazo de 14 días luego de haber tomar conocimiento de ellas.
Los investigadores deben informar estas RAM SI al CEI correspondiente en los
plazos que éste haya establecido,
9,5. El patrocinador es responsable de comunicar a ANMAT las RAM SI y otra
información de seguridad de un producto en investigación en un plazo de 10
días hábiles administrativos a partir de haberse notificado de ellas, y de
presentar oportunamente los informes del estudio,
10. CAMBIOS DURANTE EL ESTUDIO
10,1. Los cambios que se realicen en el protocolo aprobado deben ser
justificados en función de su potencial impacto sobre los participantes y la
validez científica del estudio; y requieren de la aprobación del CEI y de ANMAT
ntes de su implementación, excepto cuando se hayan realizado para
reservar la seguridad de los participantes,
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667710.2. Los participantes del estudio o sus representantes deben ser informados
de los cambios que afecten su seguridad o puedan modificar su decisión de
continuar en el estudio y dar su consentimiento con firma y fecha antes de la
implementación de tales cambios.
10.3. Las enmiendas de tipo administrativo deben comunicarse al CEl y a ésta
Administración -con el consiguiente informe periódico- y, cuando corresponda,
a los participantes del estudio, pero no requieren aprobación ni consentimiento
escrito.
11. REGISTRO DE DATOS CLÍNICOS
11.1. El patrocinador debe establecer los procedimientos apropiados para la
obtención y el registro de los datos clínicos de los participantes, incluyendo el
sistema de codificación que permitirá preservar la confidencialidad de su
identidad.
11.2. El investigador es responsable de la veracidad, legibilidad, consistencia y
oportunidad de los registros de datos clínicos tanto en las historias clínicas
(documentos fuente) como en los formularios de datos clínicos (FDC).
11.3. Tanto los datos clínicos de los participantes como la descripción de los
procedimientos relacionados a ellos como, por ejemplo, obtención del
consentimiento informado, evaluación preestudio, inclusión en el estudio,
resultado de la asignación aleatoria, instrucciones para uso del producto en
investigación, inicio y fin del tratamiento, control de entrega y devolución del
producto, información que se le brinda al participante, deben registrarse en el
mismo formato de notas médicas que se utiliza para el resto de los pacientes
que se atienden en el centro.
11.4. El investigador es responsable de preservar la confidencialidad de la
identidad de cada participante. Ningún documento que se transmita,
comunique o retire de la institución sede debe contener ningún dato de
identidad de los participantes.
11.5. Ningún cambio o corrección en cualquiera de los registros del estudio
deberá ocultar o eliminar el dato original. Las correcciones deben ser fechadas
e inicializadas por el autor.
11.6. En caso de utilizarse aparatos automatizados con transmisión electrónica
y directa de datos para realizar mediciones del estudio, tales como
electrocardiogramas y espirometrías, se deberá obtener y archivar en la
historia clínica un documento fuente impreso identificable del procedimiento
realizado.
11.7. En caso de utilizarse un formato electrónico
transmisión de los datos clínicos, el sistema usado
requisitos de integridad, exactitud, confiabilidad,
I
consistencia. f ~ '~8. Lo, ""em" de ce,'''"' ele",.o::, debeo ,<cm"'"para el registro y
deberá cumplir los
confidencialidad y
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6611(a) el registro de todas las ediciones de datos individuales, incluyendo al autor
y la fecha de la edición, y sin eliminar los datos originales;
(b) el acceso restringido para ingresar o editar datos;
(c) la producción de copias de respaldo de los datos;
(d) la protección del enmascaramiento del tratamiento durante la entrada y el
procesamiento de los datos, si corresponde.
11,9. El patrocinador debe mantener un POE para el manejo de los sistemas
electrónicos y una lista de las personas autorizadas a realizar esa tarea.
11,10. Los resultados finales del estudio siempre deben relacionarse con los
datos clínicos del mismo, aún cuando las variables hayan sido transformadas
durante su procesamiento.
12. DOCUMENTOS ESENCIALES DEL ESTUDIO
12.1. Archivo
V conservación de los documentos12.1,1, El archivo de los documentos del estudio deberá establecerse desde su
inicio, tanto en el centro de investigación como en las oficinas del
patrocinador. Todos los documentos que se mencionan en esta normativa
están sujetos a monitoreo y auditoría por parte del patrocinador y a inspección
por parte de ANMAT, y deberán estar disponibles cuando se los requiera.
12.1,2. El investigador y el patrocinador deben conservar los documentos del
estudio en un lugar seguro, bajo llave y con acceso limitado al personal
autorizado; y de tomar las medidas necesarias para prevenir la pérdida o
destrucción accidental de los mismos.
12.1,3. Todos los documentos del estudio deben conservarse durante diez
años a partir de la fecha de la última visita del último paciente incorporado en
el centro.
12.2. Documentos esenciales requeridos antes del inicio del estudio
12.2.1, Los siguientes documentos deben estar disponibles antes del inicio del
estudio:
(a) copia del presente Régimen BPC-EFC de ANMAT;
(b) versión vigente de la Declaración de Helsinki;
(c) monograña del producto en investigación vigente y otra información de
seguridad;
(d) protocolo aprobado por el CEl y por ANMAT;
(e) enmiendas previas al inicio aprobadas por el CEl y por ANMAT, si
corresponde;
(f) copia en blanco de los formularios de datos clínicos;
(g) consentimiento informado aprobado por el CEl y por ANMAT;
(h) modelo de avisos de reclutamiento aprobados por el CEl, si los hubiera;
(i) carta de compromiso del investigador y su equipo a cumplir con el
protocolo (título del estudio) y a respetar la Declaración de Helsinki y el
Régimen BPC-EFC de ANMAT;
31
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A,N.MA,T.
6611(j) nota de aprobación del estudio por el CEI, indicando los documentos
aprobados: protocolo y versión, consentimiento informado y versión, avisos de
reclutamiento, y otros;
(k) lista fechada de miembros y cargos del CEI;
(1) Disposición o nota de ANMAT de autorización del estudio y el centro de
investigación;
(m) notas de autorización ANMAT de enmiendas al protocolo o consentimiento
informado;
(n) constancia de comunicación a ANMAT de avisos de reclutamiento;
(ñ) planilla de delegación de funciones del investigador al su equipo;
(o) currículos vitae del investigador y su equipo;
(p) constancia de entrenamiento del estudio al investigador y su equipo;
(q) lista de valores normales de laboratorio a utilizar en el estudio;
(r) copia de certificados de acreditación de calidad del laboratorio y/o control
de calidad de las determinaciones del estudio;
(s) currículum vitae del responsable del laboratorio;
(t) instrucciones para la obtención y envío de muestras, si corresponde;
(u) instrucciones para el manejo y almacenamiento del producto de
investigación, si no se encuentran en el protocolo;
(v) instrucciones para el manejo y apertura del enmascaramiento, si no están
en el protocolo;
(w)
plan de monitoreo del centro;(x)
informe de visita de monitoreo de inicio;12.3. Documentos esenciales requeridos durante el estudio
12.3,1.
(a) monografía del producto en investigación vigente, si hubo actualizaciones;
(b) enmiendas al protocolo aprobadas por el CEI y por ANMAT, si las hubo;
(c) enmiendas al consentimiento informado aprobadas por el CEI y por
ANMAT, si las hubo;
(d) nuevos formularios de datos clínicos, si hubo cambios;
(e) nuevos avisos de reclutamiento aprobados por el CEI y por ANMAT, si los
hubo;
(f) notas de aprobación del CEI de enmiendas al protocolo, si las hubo;
(g) notas de aprobación del CEI de enmiendas al consentimiento informado, si
las hubo;
(h) notas de aprobación del CEI de nuevos avisos de reclutamiento, si los
hubo;
(i) notas de aprobación del CEI de otros documentos, si corresponde;
(j) notas de autorización de ANMAT de enmiendas al protocolo, si las hubo;
(k) notas de autorización de ANMAT de enmiendas al consentimiento
informado, si las hubo;
(1) constancia de comunicación a ANMAT de nuevos avisos de reclutamiento, si
los hubo;
(m) currículos vitae de nuevos miembros del equipo de investigación, si
Los siguientes documentos deben estar disponibles durante el estudio:~
00 rr"pood,;~~
32"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"Secretaria de Políticas,
Regulación e Institutos
A.N.M.A.T.
6677
(n) cartas de compromiso de nuevos miembros del equipo de investigación, si
corresponde;
(ñ) lista de delegación de funciones actualizada, si hubo cambios;
(o) valores normales actualizados de laboratorio, si hubo cambios;
(p) copia de certificados actualizados de acreditación y/o control de calidad del
laboratorio;
(q) instrucciones actualizadas para la obtención y envío de muestras, si hubo
cambios;
(r) constancia de las calibraciones de instrumentos de medición de parámetros
del estudio;
(s) notificaciones al patrocinador de los EAS;
(t) notificaciones al CEl de los EAS ocurridos en el centro;
(u) notificaciones del patrocinador de las RAMSl ocurridas en otros centros;
(v) notificaciones al CEl de las RAMSl ocurridas en otros centros;
(w)
(x) informes periódicos presentados al CEl y a ANMAT;
(y) lista de participantes potenciales, incluidos y retirados;
(z) lista cronológica de enrolamiento de los participantes;
(aa) lista de identificación de participantes;
(bb) constancias de recepción del y devolución al patrocinador del producto en
investigación;
(cc) planillas de contabilidad del producto de investigación;
(dd) planillas de control de temperatura de almacenamiento del producto en
investigación;
(ee) planilla de visitas de monitoreo;
otras notificaciones de seguridad;(ff)
(gg) otras comunicaciones relevantes a/desde CEl, patrocinador y ANMAT;
(hh) consentimientos informados firmados;
(ii) documentos fuentes, tales como historias clínicas, registros de laboratorio
y de farmacia, diarios de participantes, imágenes y sus informes técnicos,
electrocardiogramas, etc.;
(jj) formularios de datos clínicos completos y fechados.
informes o notas del monitor;12.4. Documentos esenciales requeridos al finalizar el estudio
12.4.1. Los siguientes documentos deben estar disponibles al finalizar el
estudio:
(a) contabilidad final del producto de investigación;
(b) constancias de destrucción del producto de investigación, si se destruye en
el centro;
(c) lista de identificación de participantes completa;
(d) informe final presentado al CEl y a ANMAT;
(e) informe de visita de monitoreo de cierre;
(f) notificación fechada del patrocinador de cierre del estudio.
13. MONITOREO
13.1. El patrocinador es responsable de implementar un proceso regular y
~
contínuo de control de calidad del estudio clínico, denominado monitoreo.I~~
33"2010 -Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"
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Regulación e Institutos
A.N.MA.T.
667713.2. El patrocinador debe seleccionar monitores que posean el conocimiento
científico y/o clínico adecuado para la tarea y capacitarlos en los productos en
investigación, el protocolo, documentos de consentimiento, POE del
patrocinador y las normas y regulaciones aplicables.
13.3. El patrocinador debe establecer y documentar en un pl9n la naturaleza y
el alcance del proceso de monitoreo, basándose en consideraciones tales como
el objetivo, diseño, número de participantes y variables a medir.
13.4. El monitor debe cumplir el plan de monitoreo y respetar todos los
procedimientos que establezca el patrocinador para el proceso de monitoreo.
13.5. El monitor debe verificar que:
(a) los derechos y el bienestar de los seres humanos están protegidos en todo
momento;
(b) la investigación se conduce de acuerdo al protocolo y los requisitos del CEl
y la autoridad reguladora competente;
(c) el investigador y su equipo se encuentran capacitados para realizar su
tarea y cuentan con los recursos adecuados durante todo el desarrollo de la
investigación;
(d) se han obtenido la aprobación del CEl y la autorización de la autoridad
competente;
(e) el investigador utiliza la última versión aprobada por el CEl y autorizada
por ANMAT del protocolo y del consentimiento informado;
(f) se ha obtenido el consentimiento informado escrito de todos los
participantes antes de ser incorporados a la investigación;
(g) la provisión y las condiciones de almacenamiento de los productos en
investigación son adecuados y suficientes;
(h) los productos en investigación se administran a los participantes
apropiados y según las condiciones que establece el protocolo;
(i) se les ha proporcionado a los participantes las instrucciones correctas y
necesarias para el uso, manejo, almacenamiento y devolución de los
productos de investigación;
(j) la recepción, el uso y la devolución de los productos en investigación en los
sitios donde se realiza el estudio se controla y registra adecuadamente;
(k) la disposición final de los productos de investigación excedentes cumple los
requisitos del patrocinador y las normativas aplicables;
(1)
conducir la investigación apropiadamente;
(m) el personal del estudio lleva a cabo las funciones específicas asignadas;
(n) los participantes incorporados a la investigación cumplen los criterios de
elegibilidad;
(ñ) la tasa de reclutamiento de participantes es adecuada;
el investigador dispone de todos los documentos e insumos necesarios para(o)
investigación son precisos, completos, legibles, consistentes y oportunos; y se
preserva en los mismos la confidencialidad de los participantes;
(p) el investigador proporcione en tiempo y forma todos los informes y
los documentos fuente, FDC e inventarios de los productos en~~",I""IO'"
qu, 1, "" ",qU"ldO:~"dUY,"dO EA, EAS y RAMSI;"2010
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677(q) los desvíos al protocolo, a los requisitos del CElo a la normativa aplicable,
incluyendo cambios en el uso de los productos, procedimientos o visitas no
realizados y retiros o pérdida de participantes, se han documentado, explicado
y comunicado al CEI y al patrocinador,
13.6. Luego de la visita de monitoreo, el monitor debe informar al investigador
por escrito los errores y desvíos detectados e indicar las medidas apropiadas
para evitar su repetición.
13.7. El monitor deberá presentar un informe escrito al patrocinador después
de cada visita al centro de investigación, El informe debe incluir fecha, lugar,
nombre del monitor, nombre del investigador y de los miembros del equipo
presentes y un detalle de los documentos revisados y de los hallazgos,
desviaciones, acciones tomadas o pendientes y las recomendaciones que se
proponen para garantizar el cumplimiento.
13.8. El patrocinador debe documentar la revisión y seguimiento del informe
de monitoreo.
14. AUDITORÍA
14.1. El patrocinador debe implementar un proceso de auditoría como parte
del sistema de garantía de calidad del estudio con el objeto de asegurar que
todas las actividades del mismo, incluyendo el registro, análisis e informe de
los datos, se han llevado a cabo con exactitud de acuerdo al protocolo, sus
POE y los requisitos normativos y reguladores.
14.2. El patrocinador deberá designar auditores calificados por capacitación y
experiencia e independientes del estudio clínico y del manejo de sus datos
para realizar las auditorías.
14.3. El patrocinador deberá establecer un plan de auditoría para los estudios
de farmacología clínica en función del tipo, importancia, complejidad, número
de participantes y riesgos de la investigación, incluyendo los criterios de
selección de investigadores y centros a auditar.
14.4. Los hallazgos de los auditores deben ser documentados e informados al
patrocinador.
14.5. El patrocinador debe asegurar que las auditorías de los estudios clínicos
o sistemas de manejo de datos se realizan en conformidad con sus POE.
14.6. Los informes de auditoría deberán ser proporcionados a ANMAT si ésta
los solicitase o cuando haya evidencia de un incumplimiento grave o en el
curso de un procedimiento legal.
15. SUSPENSIÓN O CANCELACIÓN DEL ESTUDIO
15.1 Un estudio puede ser suspendido o cancelado por el investigador, la
r
institución sede, el patrocinador, el CElo por esta Administración. En tales ~ ml' el moti" debe i"";n",,e y OO~~Olm"e , ,,, dem', '"tao';".Ministerio de Salud
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Regulación
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"2010
e Institutos- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo".6677
15.2. El patrocinador deberá suspender la investigación en un centro en el que
haya verificado desvíos graves o reiterados al protocolo que hayan afectado la
seguridad de los participantes, e informarlo a esta Administración.
15.3. Los participantes deben ser informados de inmediato de la suspensión o
cancelación del estudio y deben recibir una atención médica acorde a sus
necesidades. El patrocinador debe proveer un tratamiento alternativo para los
participantes, por el plazo que establezca el CEl.
15.4. Si el patrocinador suspende o cancela el desarrollo clínico de un
producto experimental, debe notificarlo y justificarlo a todos los investigadores
e instituciones sedes y a ANMAT.
36
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
SECCIÓN D: INSPECCIONES DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA
CLÍNICA
1. OBJETIVO
1.1. Esta sección describe los procedimientos a seguir en las inspecciones de
los estudios de farmacología clínica comprendidos en el ámbito de
competencia de ANMAT, con el objeto de verificar el cumplimiento de la
presente normativa.
2.
ALCANCE Y AUTORIDAD2.1. Las inspecciones de los estudios están principalmente destinadas a los
investigadores
determinar la necesidad de realizar inspecciones a otras instancias
involucradas en la actividad, tales como el patrocinador y las organizaciones
de investigación por contrato
y a los centros de investigación. Sin embargo, ANMAT podrá(Ole).2.2. Los inspectores de ANMAT están facultados para ingresar al centro de
investigación y para acceder directamente al producto en investigación,
archivos de documentos del estudio y registros clínicos de los participantes. La
inspección de los estudios de farmacología clínica puede incluir también a
instituciones externas que lleven a cabo procedimientos específicos del
estudio, contratadas por el investigador, el patrocinado o la
Ole.3. PROCESO DE INSPECCIÓN
3.1. El proceso de inspección comprende la selección del estudio y del
inspector, preparación de la inspección, comunicación, conducción, informe y
resultado de la inspección.
3.2. Las inspecciones podrán realizarse antes de comenzar el estudio, durante
su desarrollo o luego de su finalización.
4. SELECCIÓN DEL ESTUDIO Y EL INVESTIGADOR
4.1. Los criterios de selección del estudio serán los siguientes:
(a) inclusión de población vulnerable;
(b) prioridad en fases iniciales de investigación;
(c) estudios de productos en investigación con riesgo elevado.
4.2. Los criterios de selección del investigador serán los siguientes:
(a) alto reclutamiento en relación al resto de los investigadores del estudio;
(b) alta o baja incidencia de RAM SI en relación al resto de los investigadores
del estudio;
(c) antecedentes del investigador en estudios previos;
(d) participación en un número significativo de estudios;
(e) cualquier información relevante recibida en los informes de seguridad y/o
periódicos que amerite una inspección a criterio de ANMAT;
ll~)
denuncias recibidas por conducta inapropiada del investigador.~
37"2010
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Regulación e Institutos
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"5.
SELECCIÓN DEL INSPECTOR6677
5.1. El Director de Evaluación de Medicamentos de ANMAT seleccionará el o
los inspectores que conducirán la inspección.
5.2. El Director de Evaluación de Medicamentos debe asegurar:
(a) el número adecuado de inspectores para conducir la inspección;
(b) la idoneidad por calificación y capacitación de los inspectores en los
aspectos científicos y normativos de los estudios;
(c) la ausencia de potenciales conflictos de intereses financieros con los
investigadores, los centros de investigación o el patrocinador del estudio;
(d) la provisión de un documento de identificación adecuado para los
inspectores.
5.3. Los inspectores deben tener acceso a toda la información del estudio que
necesiten para llevar a cabo la inspección, incluyendo, como mínimo,
protocolo, enmiendas, consentimiento informado y los informes de RAMSI,
periódicos del estudio y de inspecciones previas.
6.
PREPARACIÓN DE LA INSPECCIÓN6.1. En preparación de la inspección, los inspectores designados deberán:
(a) analizar la información suministrada por la Dirección de Evaluación de
Medicamentos;
(b) conocer en detalle los objetivos del estudio, criterios de inclusión y
exclusión, las visitas y los procedimientos analíticos previstos, la información
del producto en investigación, su perfil de seguridad y los requisitos especiales
para su manejo y almacenamiento y los medicamentos concomitantes
permitidos y no permitidos;
(c) tomar en consideración las observaciones que se hayan realizado durante
la evaluación del estudio previa a la autorización y/o los criterios de selección
del estudio e investigador;
(d) elaborar un plan de inspección específico para el estudio y el investigador
a inspeccionar, el cual deberá ser aprobado por la coordinación de
inspecciones y el Director de la DEM;
(e) confeccionar la planilla de inspección con la lista de documentos del
estudio a revisar, las pautas para la obtención del consentimiento informado,
la verificación de registros clínicos, el circuito del producto en investigación y
las dependencias del centro de investigación a visitar.
7.
ANUNCIO DE INSPECCIÓN7.1. Las inspecciones serán previamente anunciadas al patrocinador y/o
investigador principal con una antelación de al menos 15 días corridos, para
asegurar la disponibilidad del equipo de investigación y de la documentación al
momento de la inspección.
7.2. El anuncio previo de inspección podrá exceptuarse en caso de haberse
~
seguridad y/o periódicos o por una denuncia por conducta inapropiada del
decidido la visita a causa de información relevante recibida en los informes dei~
f"'tl9'dOC. 38"2010 -Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"
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Regulación e Institutos
A.N.MA.T.
66777.3. El anuncio de inspección se realizará por carta documento, indicando la
fecha y la hora previstas y toda la documentación que deberá estar disponible
al momento de la inspección. El cambio de fecha sólo se justificará por causas
de fuerza mayor, tal como la imposibilidad de contar con la presencia de una
de las partes durante la inspección.
8. CONDUCCIÓN DE LA INSPECCIÓN
8.1. Generalidades
8.1.1. Los inspectores deberán presentarse en el sitio a inspeccionar y ante el
investigador o su delegado en la fecha y hora anunciadas.
8.1.2. Los inspectores deberán:
(a) constatar el cumplimiento del protocolo y enmiendas autorizados por
ANMAT;
(b) verificar que se han protegido los derechos y la seguridad de los
participantes;
(c) evaluar la calidad e integridad de los datos.
8.1.3. Los documentos obtenidos o generados a partir de las inspecciones a
investigadores clínicos estarán disponibles sólo para ANMAT y, cuando
corresponda, para los investigadores y el patrocinador involucrados en ellas.
8.1.4. Tanto los inspectores como cualquier otro personal de ANMAT
relacionado a tareas de inspección de investigadores clínicos deberán
mantener la confidencialidad de la información a la que accedan durante la
ejecución de las mismas.
8.2. Entrevista inicial
8.2.1. En la entrevista inicial, los inspectores presentarán su identificación
oficial y explicarán la naturaleza y el alcance de la inspección,
procedimientos que se llevarán a cabo.
8.2.2. En la entrevista inicial pueden estar presentes los miembros del equipo
de.! investigador
8.2.3. Los inspectores solicitarán información (quién, qué, cuándo, dónde,
cómo) acerca de la delegación de las siguientes funciones a miembros del
equipo del investigador:
(a) obtención del consentimiento informado;
(b) evaluación de los participantes potenciales;
(c) selección
(d) obtención
(e) llenado de formularios de datos clínicos;
(f) recepción, devolución y administración de la droga del estudio.
8.2.4. Los inspectores podrán realizar otras entrevistas al inicio o durante la
inspección a los miembros del equipo del investigador
y losy los representantes del patrocinador.y asignación aleatoria de los participantes;y evaluación de los datos clínicos;y, si fuera pertinente, a~ ~"
p,rtl"p,"Co, d,' ","dio.39
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"e Institutos8.3. Desarrollo de la inspección
6677
8.3.1. Los inspectores deberán identificar y revisar los documentos fuente y
otros documentos esenciales del estudio.
8.3.2. Los inspectores podrán evaluar también las instalaciones del centro de
investigación o de instituciones externas donde se realicen procedimientos
relacionados con el estudio.
8.3.3. Las notas escritas o electrónicas que tomen los inspectores durante la
inspección se archivarán en el expediente de la misma de ANMAT y servirán
para respaldar la exactitud del informe de inspección.
8.3.4. Los inspectores podrán solicitar y llevarse consigo copias de los
registros del estudio o muestras del producto en investigación, si lo
considerasen necesario.
8.3.5. Los inspectores podrán entrevistar a los participantes del estudio, si lo
considerasen necesario. Estas entrevistas deberán documentarse en actas
separadas del acta de inspección. Las actas de entrevistas deben contener la
identificación del participante, el objetivo de la entrevista, los interrogantes
planteados
entrevistas se archivarán en el expediente de inspección de ANMAT y los
investigadores sólo accederán a ellas previa solicitud justificada y con
autorización expresa de ANMAT.
8.3.6. Si durante la inspección se identificaran desvíos graves a la normativa o
un grave riesgo para los participantes, los inspectores podrán interrumpir la
continuidad el estudio y deberán comunicar esa decisión en forma inmediata a
la DEM.
y respuestas brindadas por los participantes. Las actas de9. PROCEDIMIENTOS DE REVISIÓN DE REGISTROS
9.1. Los inspectores deberán revisar los documentos esenciales del
investigador según consta en la sección C de esta Régimen.
9.2. Los inspectores deberán verificar el mecanismo de reclutamiento en la
historia clínica de cada participante
indebido en el mismo.
9.3. Los inspectores deberán verificar en los consentimientos informados que:
Ca) el proceso de obtención del consentimiento cumple todas las pautas del
presente Régimen;
Cb) el consentimiento informado utilizado se encuentra aprobado por el CEl y
por ANMAT;
Cc) todos los formularios de consentimiento informado se encuentran firmados
y la ausencia de coerción e incentivoy
subinvestigador autorizado;
Cd) si el consentimiento informado se ha obtenido del representante legal del
participante, la potestad de la representación se encuentra documentada en la
nistoria clínica;
fechados por el participante o su representante y el investigador oir
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- Año del Bicentenario de la Revolución de Mayo"6677
(e) en el caso de menores de edad, y dentro del límite inferior de edad
definido por el CE!, se ha obtenido también el asentimiento escrito;
(f)
subinvestigador autorizado en la planilla de delegación de funciones;
(g) el consentimiento informado se obtuvo antes de proceder con la evaluación
de los criterios de elegibilidad o cualquier otro procedimiento' específico del
estudio;
(h) el proceso de obtención de consentimiento se encuentra documentado en
la historia clínica del participante, incluyendo su fecha y hora de inicio, que se
le brindó tiempo para reflexionar y hacer preguntas, cuáles fueron las
preguntas realizadas, que se verificó la comprensión de la información y que
se firmaron dos originales y uno de ellos se le entregó al participante;
(i) en el caso de un participante con vulnerabilidad cultural, educativa, social o
económica, el consentimiento se ha obtenido en presencia y con firma y fecha
de un testigo independiente y el mecanismo se encuentra documentado en la
historia clínica,
9.4, Los inspectores deberán verificar que los participantes hayan otorgado su
consentimiento a todas las enmiendas del mismo, que estas ya estaban
aprobadas por el CE! y por ANMAT al momento de su utilización y que se han
cumplido todos los requisitos en el proceso,
9,5, Los inspectores deberán comparar el protocolo
por el CEI y por ANMAT con el protocolo que se encuentra en el archivo del
investigador respecto a:
(a) criterios de inclusión y exclusión;
(b) tipo y frecuencia de obtención de datos clínicos;
(c) dosis, frecuencia y vía de administración de los tratamientos;
(d) procedimientos de asignación aleatoria y de enmascaramiento.
9.6. Los inspectores deberán revisar los documentos fuente y verificar lo
siguiente:
(a) los participantes existen y se les realizaron los procedimientos previstos en
el protocolo;
(b) los participantes cumplían los criterios de elegibilidad al momento de su
inclusión;
(c) los participantes recibieron los tratamientos del estudio según protocolo;
(d) todos los EAS se comunicaron al patrocinador;
(e) los datos clínicos se obtuvieron y comunicaron en forma correcta y
completa.
9.7. En función del plan de inspección establecido, los inspectores verificarán:
(a) los consentimientos informados;
(b) los eventos adversos serios y RAMSI;
(c) los participantes retirados del estudio; .
el consentimiento informado fue obtenido por el investigador oy/o enmiendas aprobadasi~
J (d) los criterios de elegibilidad y evaluación del tratamiento, en una muestra